Autoinmunidad y Autoinflamación: Enfermedades por Daño Inmunológico

José Moreno Rodríguez

Secretaría de Salud, Hospital Juárez de México, Investigación y Enseñanza. Ciudad de México, México.

Esperanza Ávalos Díaz

Universidad Autónoma de Zacatecas, Departamento de Inmunología y Biología molecular, Unidad Académica de Ciencias Biológicas. Zacatecas, Zacatecas, México.

Rafael Herrera Esparza

Universidad Autónoma de Zacatecas, Departamento de Inmunología y Biología molecular, Unidad Académica de Ciencias Biológicas. Zacatecas, Zacatecas, México.

 

Introducción

Respuesta inmune

Para subsistir en un mundo lleno de amenazas, los seres vivos deben ser capaces de detectar y reaccionar ante eventos potencialmente nocivos, exógenos o endógenos. El sistema inmune a través de diversos mecanismos detecta y elimina células muertas, o patógenos invasores y repara tejidos dañados.

En vertebrados la primera barrera contra los patógenos son los epitelios que, al ser rebasados, entra en acción el sistema inmune a través de dos vías principales: la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. La primera es rápida, combate al invasor, limpia y repara los tejidos; mientras que la inmunidad adaptativa es más lenta, reconoce y responde contra distintos tipos de invasores específicamente, recuerdan cuando dichos invasores atacan al organismo en más de una ocasión y así generan una respuesta más rápida y eficiente gracias a la memoria inmunológica.

Los mecanismos con que el sistema inmune combate patógenos pueden causar daño importante, por lo que es necesario controlar su activación excesiva mediante lo que se denomina tolerancia inmunológica, la cual modula la respuesta inmune y el proceso inflamatorio, reduce el daño colateral que ocurre al combatir a los patógenos y previniendo la autoinmunidad. Aunque en otros capítulos del libro es describen en detalle, para entender el daño inmunológico es necesario revisar algunos conceptos del sistema inmune. (Figura 1)

Inmunidad innata

La barrera epitelial impide físicamente el acceso de microorganismos, además es un componente pasivo de la inmunidad innata. Los activos son células y proteínas que reconocen moléculas de organismos filogenéticamente distantes con patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) con estructuras características.

La inmunidad innata existe en todos los organismos multicelulares y los PAMP pueden derivar de cualquier organismo distante: patógeno, patobionte o comensal. La inmunidad innata también se activa ante moléculas endógenas que contienen patrones moleculares asociados a daño (DAMP) presentes en restos celulares que normalmente no deberían circular en forma libre.

La inmunidad innata no tiene órganos dedicados y está presente en todos los tejidos del organismo, por lo que su activación causa inflamación local o sistémica que, por su naturaleza inespecífica, produce daño colateral de magnitud variable.

Los receptores que reconocen patrones moleculares (PRR) han sido seleccionados a través de la evolución, son hereditarios y son de varios tipos: receptores tipo Toll (Toll-like receptors, TLR), todos expresados por células fagocíticas y algunos por otras células del sistema inmune y células epiteliales.

Los TLR son proteínas de membrana celular, ya sea en la superficie o en endosomas y lisosomas. Otros PRR se encuentran en el citosol, como los NLR (NOD-like receptors) y los RLR (RIG-like receptors). Finalmente, los CLR (C-lectin receptors), expresados en la superficie celular, unen PAMPS de polisacáridos y proteínas glicosiladas, en especial de hongos. Los PRR tienen especificidad y diversidad limitadas; sin embargo, cada uno reconoce múltiples ligandos con estructuras relacionadas.

Las células de la inmunidad innata son: leucocitos polimorfonucleares, fagocitos mononucleares, células cebadas y células linfoides innatas (ILC), entre otras. Sus principales mediadores solubles son las proteínas del complemento y las pentraxinas.

Los PAMP y los DAMP al unirse a los PRR activan vías inflamatorias comunes que aumentan el flujo vascular, reclutan leucocitos, activan la fagocitosis, elevan la temperatura corporal y forman granulomas, que cercan los sitios afectados, lo que impide la diseminación del agente invasor y limita el daño tisular. Una vez resuelto el proceso agudo, las células del sistema inmune innato remueven restos tisulares, reparan el tejido afectado e inician la cicatrización.

En humanos existen 10 TLR, la mayoría de los cuales comparten vías de señalización con receptores de citocinas de la familia de la interleucina (IL)-1 y al igual que el factor de necrosis tumoral (TNF) y la IL-17 activan los factores de transcripción NF-B y AP-1. Estos son TLR1, 2, 4, 5 y 6; todos ellos expresados en la superficie celular. Además, TLR3, 7, 8 y 9, que son expresados en compartimientos fagocíticos (TLR4 también se expresa en fagosomas), activan factores reguladores de interferones (IRF) al igual que los RLR en células dendríticas plasmacitoides.

Los TLR son activados por PAMP bacterianos, virales o fúngicos, mientras que los RLR se activan con ácidos nucleicos de virus. Los NLR, además de PAMP bacterianos y virales, reconocen moléculas resultantes de daño endógeno (DAMP) y a través de complejos conocidos como inflamasomas, activan la caspasa 1, que corta las proteínas precursoras de las citocinas de la familia de IL-1 (IL-1, IL-18) a sus formas activas, además de cortar el precursor de gasdermina 1, que se inserta en la membrana celular, formando  poros que liberan IL-1/18 en un proceso de muerte celular programada inflamatoria denominada piroptosis, de gran relevancia en enfermedades autoinflamatorias.

El sistema del complemento es un grupo de proteínas, perteneciente a la inmunidad innata, que se activa a través de tres vías: la clásica, activada por anticuerpos o por proteína C reactiva (CRP); la alterna, activada por moléculas endógenas o exógenas a través del componente C3 del propio complemento; y la vía de lectina, activada por la lectina fijadora de manosa (MBL). Las tres vías convergen en C3, de donde parte una vía común que culmina con la formación del complejo de ataque a la membrana que causa lisis celular. Este sistema amplifica la respuesta inflamatoria y es regulado por diversas proteínas que evitan su activación descontrolada, que podría causar daño extenso, incluso la muerte del individuo.

Otras proteínas de la inmunidad innata son las pentraxinas, secretadas y producidas por los hepatocitos en respuesta a citocinas de la familia de la IL-6. Estas proteínas de fase aguda son opsoninas que facilitan la fagocitosis y eliminación de restos tisulares y microorganismos. Las principales son la proteína C reactiva (CRP) y el componente amiloide P del suero (SAP), en el suero. Su presencia indica inflamación.

Inmunidad adaptativa

Esta inmunidad es reciente en la escala evolutiva, a partir de los vertebrados y su característica esencial es la memoria inmunológica, que permite al sistema inmune adaptativo reaccionar con mayor rapidez y eficiencia ante un nuevo encuentro con el mismo antígeno.

Las células de la inmunidad adaptativa son los linfocitos B y T quienes poseen receptores con gran diversidad estructural y reconocen antígenos (sus ligandos) en forma específica (>1015 especificidades potenciales), con distribución clonal. El sistema inmune adaptativo puede distinguir incluso, entre individuos de la misma especie. La memoria inmunológica es la responsable del éxito de las vacunas y de que un mismo patógeno no nos afecte en más de una ocasión y se caracteriza por expansión y cambios cualitativos en los linfocitos T y B.

El sistema inmune adaptativo está estructurado en órganos centrales: primarios, en los que se generan y desarrollan sus células, y periféricos (secundarios), donde los linfocitos maduros tienen interacciones entre ellos y con otras células, incluyendo las de la inmunidad innata para generar una respuesta inmune bien orquestada.

Los órganos linfoides centrales en mamíferos son: el timo, donde se generan los timocitos, que ahí mismo maduran a linfocitos T; y la médula ósea, equivalente a la bursa de Fabricio de las aves, donde surgen y maduran los linfocitos B. Los órganos periféricos del sistema inmune adaptativo son los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfoide de los epitelios.

El sitio donde germina una respuesta inmune depende del sitio de entrada del antígeno; cuando este ingresa por un epitelio, la respuesta se inicia en los ganglios linfáticos regionales o en el tejido linfoide epitelial, mientras que cuando el antígeno llega por vía sanguínea, la respuesta inmune adaptativa se inicia en el bazo.

De acuerdo con la Teoría de Selección Clonal (Burnet, 1957), la diversidad de la inmunidad adaptativa surge en forma aleatoria durante la ontogenia, por lo que el reordenamiento de los genes de los anticuerpos, que también son receptores de linfocitos B (BCR) y del receptor de antígeno de los linfocitos T (TCR), genera células capaces de reconocer cualquier molécula existente, incluso las propias.

Ya que esto es potencialmente peligroso, antes de dejar los órganos linfoides primarios, muchos de los precursores de linfocitos T y B autorreactivos son eliminados, en consecuencia la proporción de clonas autorreractivas en los linfoctos T y B que maduran salen del timo y la médula ósea respectivamente es relativamente baja. Aun así, alrededor de un tercio de los linfocitos T y B tienen receptores de antígeno capaces de reconocer antígenos propios, por ello, para prevenir la autoinmunidad y el daño inmunológico en la médula del timo algunos timocitos T CD4+ autorreactivos adquieren un fenotipo regulador (Treg), que favorece un ambiente antiinflamatorio e inmunomodulador y son cardinales para la tolerancia inmunológica.

Inmunidad humoral: linfocitos B

Las células que secretan anticuerpos responsables de la inmunidad adaptativa humoral son los linfocitos B, que expresan una forma transmembrana de inmunoglobulina en su superficie, asociada al complejo Ig/Ig (CD79/CD79), lo que constituye su BCR. Los sitios del antígeno reconocidos por el BCR y a los cuales se une, se denominan epítopos y forman parte de la estructura nativa del antígeno.

Un hapteno es un antígeno incompleto, incapaz por sí mismo de inducir inmunidad, y que sólo es antigénico unido a una proteína acarreadora. Aunque la mayoría de los haptenos son moléculas pequeñas en unión covalente con la proteína acarreadora, moléculas grandes como los ácidos nucleicos unidos a proteínas, también pueden ser haptenos, lo que tiene implicaciones importantes en autoinmunidad.

Diversas células tienen receptores para distintas subclases de inmunoglobulina, cuya tarea es activar algunas funciones biológicas. Los neutrófilos y los fagocitos mononucleares expresan tres tipos de receptores Fc para IgG (Fc, IIA y III), que unen preferentemente IgG1 e IgG3, que funcionan como opsoninas.

Los linfocitos B y las células cebadas tienen receptores FcIIB, que inhiben su función. Las células NK expresan FcIII (CD16), con lo que unidas a la IgG1 o IgG3 ejercen la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). Finalmente, las células cebadas, basófilos y eosinófilos tienen receptores Fc de alta afinidad para IgE (Fc) que activan la liberación de mediadores como histamina, serotonina y leucotrienos.

Linfocitos T e Inmunidad celular

Los principales mediadores de la inmunidad celular son los linfocitos T, que además son reguladores de la respuesta inmune. El TCR tiene dos cadenas () con diversidad similar a los anticuerpos, expresadas en la superficie celular en asociación con el complejo multimérico CD3.

El dímero  contiene el sitio de reconocimiento y unión del TCR a su antígeno, que es un complejo de un péptido unido a una molécula propia del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en la superficie de una célula presentadora de antígenos (CPA). Cada proteína contiene una gran cantidad de péptidos que, escindidos de una proteína y unidos a moléculas del MHC generan millones de epítopos, cada uno reconocido por un TCR específico.

Hay dos grandes grupos de linfocitos T: citotóxicos (CD8+) y cooperadores (CD4+) encargados de reconocer péptidos unidos a MHC clase I (MHCI) y clase II (MHCII), respectivamente. El conocimiento del MHC es esencial para entender la biología de los linfocitos T y la asociación de MHC y enfermedad. Las MHCII, además de presentar péptidos a linfocitos T CD4+, median las interacciones de estos con linfocitos B y con otras CPA, como macrófagos y células dendríticas.

El reconocimiento de moléculas del MHC durante la ontogenia de los linfocitos T en el timo, seleccionan el repertorio de especificidades de sus TCR. Los complejos MHC-péptido reconocidos en la superficie de una CPA por el TCR son generados a nivel intracelular durante el procesamiento de antígeno.

El polimorfismo del MHC hace que cada alelo capte grupos distintos de péptidos con residuos únicos (motivos) y es responsable de la restricción genética en la respuesta de los linfocitos T y de la alorreactividad. Es importante considerar que el polimorfismo de las MHCI y MHCII confiere a las especies la ventaja evolutiva de presentar un gran número de péptidos y así responder contra un número mayor de patógenos al costo de un mayor riesgo de autoinmunidad.

Aunque todos los precursores linfoides son generados inicialmente en la medula ósea, los linfocitos T se desarrollan en el timo, de donde surgen como linfocitos T efectores. Su desarrollo comienza en los timocitos tempranos que carecen de los correceptores CD4 y CD8, conocidos como dobles negativos (DN) y pasan por varias etapas de diferenciación durante las cuales recomponen los genes que codifican las cadenas  y  de su TCR que podrían generar aleatoriamente hasta 1015 clonas con especificidades diferentes debido a la variabilidad en las secuencias de aminoácidos de las cadenas de sus TCR.

El proceso de diferenciación de timocitos DN se inicia con el ingreso de precursores linfoides indiferenciados por la unión córtico-medular del timo, dando lugar a los progenitores tímicos tempranos (eTP por sus siglas en inglés), seguidos de DN1b.

Los siguientes timocitos (DN2a) pueden seguir dos vías de diferenciación: linfocitos T, relacionados con la inmunidad innata o linfocitos T que inician como DN2b, en los que recompone el gen de la cadena TCR para dar lugar a timocitos DN3a, que solo pasan a DN3b si su cadena  recompuesta es funcional.

Los últimos dobles negativos son DN3c y DN4 que antes de ser timocitos dobles positivos (DP, CD4+CD8+), pasan a timocitos únicos intermedios (ISP, CD8+) en los que reajusta el gen de la cadena .

Antes de la selección positiva por moléculas del MHC propias, expresadas por células epiteliales de la corteza del timo (CETc), todos los timocitos DP están programados para sufrir apoptosis. La selección positiva consistente en el rescate de apoptosis al reconocer complejos MHC-péptido en las CETc, necesaria para no saturar nuestros órganos linfoides con células que reconocen alelos no propios del MHC.

Los timocitos DP rescatados por la selección positiva son aquellos que reconocen moléculas propias del MHC con péptidos distintos a los que reconoce su TCR, lo que hace que la interacción sea de baja afinidad.

Los timocitos DP pasan por tres fases: DP-TCR+/-, DP-TCR+ y DP-TCR++. La selección positiva que también define el fenotipo de los linfocitos T ocurre en las dos últimas. Si el TCR reconoce una MHCI, el timocito DP pierde la expresión de CD4 y continúa su diferenciación hacia CD8+TCR++CD3++CD24++. Por otro lado, los timocitos DP cuyo TCR reconoce MHCII dejan de expresar CD8 y adquieren el fenotipo CD4+TCR++CD3++CD24++ (inmaduros) y CD4+TCR++CD3++CD24+/- (maduros).

La distinción entre los timocitos continúa en la médula tímica, donde los precursores de linfocitos T CD8+ y CD4+ son sometidos al proceso de selección negativa. Así, los timocitos medulares CD8+ o CD4+ que no reconocen péptidos unidos a MHCI o MHCII respectivamente, presentados por CPA de la médula tímica (CET medulares -CETm-, DC, macrófagos o linfocitos B) siguen su diferenciación y salen a la periferia como linfocitos T vírgenes.

Los timocitos CD4+ reconocen con alta afinidad complejos MHCII-péptido propios en la médula tímica tienen dos destinos posibles: el mejor caracterizado es la eliminación clonal (selección negativa), que elimina muchas células autorreactivas, pero es insuficiente. La otra opción, que numerosas líneas de evidencia muestran como la más importante, es su diferenciación a linfocitos Treg tímicos (tTreg), caracterizados por la expresión estable del regulador transcripcional FoxP3, responsable del programa funcional de tTreg, además de CD25 y otras moléculas que les permiten efectuar su función reguladora una vez en la periferia.

Otra forma de presentar péptidos propios ajenos al timo a los timocitos medulares es la migración de células dendríticas, portadoras de dichos péptidos, de la periferia al timo.

Antes de hablar de tolerancia, es importante conocer los mecanismos de activación de linfocitos T en reposo. El reconocimiento de complejos MHC-péptido por el TCR es necesario para la activación inicial de los linfocitos T. Sin embargo, esto es insuficiente para iniciar la respuesta inmune adaptativa, ya que, para activarse en respuesta a un antígeno, los linfocitos T deben “ser informados” que éste representa una amenaza.

Así, la activación de linfocitos T solo ocurre cuando, además del reconocimiento de complejos MHC-péptido por el TCR, el antígeno se acompaña de activadores de la inmunidad innata, que son parte integral de los agentes infecciosos.

Los ligandos de TLR y de otros PRR inducen expresión por las CPA de moléculas coestimuladoras, que aportan señales indispensables para la activación del linfocito T por su antígeno y, por lo tanto, del inicio de la respuesta inmune adaptativa. Debido a que las MHCI y MHCII expresadas por las CPA contienen predominantemente péptidos derivados de proteínas propias, la necesidad de coestimulación reduce el riesgo de respuestas indiscriminadas y ayuda a prevenir la autoinmunidad. El reconocimiento de antígeno por linfocitos T en ausencia de coestimulación in vitro resulta en su inactivación.

Todas las células del organismo, en tanto expresen MHCI y/o MHCII son capaces de presentar péptidos a linfocitos T. No obstante, las únicas capaces de aportar ambas señales son las células dendríticas (DC), linfocitos B y macrófagos, consideradas CPA profesionales. En la respuesta primaria, las principales CPA profesionales son las DC, mientras que en la respuesta secundaria pueden ser DC, linfocitos B o macrófagos. Todas ellas aportan coestimulación de los ligandos CD86 y CD80, a su receptor en el linfocito T, CD28. Las CPA expresan CD80 y CD86 en repuesta al estímulo inflamatorio de la inmunidad innata.

En el caso de los linfocitos T CD8+, la coestimulación es necesaria en su fase aferente, donde deben ser activados por CPA profesionales que expresen complejos MHCI-péptido viral; a pesar de ello, en su fase eferente, la citotoxicidad, debido a que es esencial para la respuesta inmune eliminar cualquier célula que ha sido infectada por un virus, la mayoría de ellas distintas de las CPA profesionales, basta con que las células blanco expresen los complejos MHC-péptido viral, sin necesidad de coestimulación.

Los linfocitos T CD4+ secretan citocinas abundantes, aunque no son únicos en este sentido, ya que otras células del sistema inmune también las producen en menor cantidad. Antes de su encuentro con un antígeno, los linfocitos T CD4+ (Th0) en la respuesta primaria secretan predominantemente IL-2, que induce proliferación y expansión de los propios linfocitos T y de linfocitos B.

Dependiendo del sitio donde se inicia la respuesta inmune, del tipo de agente infeccioso y del microambiente, en la respuesta secundaria, los linfocitos Th0 se diferencian a subpoblaciones asociadas a distintos tipos de inflamación (Th1, Th2 y Th17), regulación de la respuesta inmune (pTreg) e incluso, reparación tisular (Th2 y pTreg).

Las citocinas secretadas por cada subgrupo de linfocitos T CD4+ producen diferentes formas de inflamación. Los linfocitos Th1 secretan interferón (IFN) y TNF, que activan macrófagos y responden contra bacterias intracelulares y virus. Los linfocitos Th2 secretan IL-4, IL-5 e IL-13: favorecen la producción de eosinófilos, basófilos y células cebadas y participan en la defensa contra helmintos. Los linfocitos Th17 secretan IL-17A y F, que inducen secreción de quimiocinas, infiltración por neutrófilos y participan en la defensa contra bacterias extracelulares y hongos a través. (Figura 2)

En la respuesta de los linfocitos B (inmunidad humoral) a la mayoría de los antígenos los linfocitos T CD4+ son necesarios para el cambio de clase de inmunoglobulina, producción de anticuerpos de mayor afinidad (más eficaces) y memoria inmunológica en la respuesta primaria los anticuerpos son IgM y en la secundaria IgG. En las zonas del tejido linfoide donde predominan los linfocitos B, los linfocitos T CD4+ foliculares (Tfh) colaboran para la diferenciación de linfocitos B, donde producen citocinas tipo Th1 o Th2, que inducen cambio de clase a IgG1 e IgG3 o a IgE respectivamente. Finalmente, los linfocitos T reguladores expresan el regulador transcripcional FoxP3 y secretan factor de crecimiento y transformación (TGF) , IL-10 e IL-35 (en forma variable), que regulan la respuesta inmune e inhiben el proceso inflamatorio como se describe más abajo.

Las subpoblaciones de las ILC son similares a las de los linfocitos T CD4+: ILC1, ILC2 e ILC3 secretan citocinas similares a Th1, Th2 y Th17 respectivamente. La diferencia entre linfocitos T e ILC es que estas no poseen receptores antígeno-específicos, lo que indica que su papel fisiológico es la homeostasis y la reparación tisular, sobre todo en respuesta a daño endógeno. Sin embargo, su activación anormal también puede causar patología que es difícil de distinguir del daño causado por autoinmunidad.

Tolerancia inmunológica

Para evitar el daño a lo propio, el sistema inmune utiliza mecanismos diversos de tolerancia inmunológica que cuando fallan pueden dar lugar a enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias. Un claro ejemplo de daño tisular de origen inmunológico es la enfermedad injerto contra hospedero en pacientes receptores de trasplantes de médula ósea, en quienes los linfocitos T de la médula ósea injertada reconocen como extrañas las MHC alogénicas en los tejidos del receptor del trasplante causando daño tisular extenso e incluso la muerte. (Figura 3)

Ya mencionamos el papel de la selección negativa para la tolerancia y de la necesidad de los tTreg en ella. En años recientes se han definido algunos aspectos importantes acerca de la diferenciación de los timocitos medulares CD4+ (TM4). Entre otros, se sabe que después del rescate de apoptosis por la selección positiva, expresan CD25 (cadena  del receptor de IL-2), que con las cadenas IL2R y  común (cc) de receptores de citocinas forman el IL-2R de alta afinidad.

La señalización por IL-2 induce expresión de FoxP3 por todos los TM4 post-selección positiva. De éstos, los TM4 específicos contra péptidos no propios al no recibir señal de alta afinidad a través de su TCR suprimen la expresión de FoxP3 y salen del timo como linfocitos T CD4+. En cambio, los TM4 que reconocen péptidos propios reciben señales del TCR, la cual los elimina o estabiliza la expresión de FoxP3 y diferenciación a tTreg.

Esto aún no explica por qué, al reconocer complejos MHCII-péptido con alta afinidad, algunos TM4 sufren eliminación clonal y otros se diferencian a tTreg. Una señal necesaria para la segunda es la expresión de CD28 por TM4. Se ha propuesto que el repertorio de tTreg se genera en una ventana de tiempo relativamente corta, en la etapa perinatal, mientras que en otras etapas el mecanismo prevalente es eliminación clonal.

La multiplicidad de antígenos propios en un individuo hace imposible representar en el timo a todos ellos para la tolerancia central (eliminación clonal o diferenciación a tTreg). Además de los péptidos de proteínas sintetizadas en el timo, la diversidad de péptidos propios disponibles para la tolerancia central se eleva considerablemente en las CETm por la expresión de la proteína AIRE (autoimmune regulator), un regulador transcripcional que libera la expresión de múltiples de proteínas no relacionadas con el timo, con el único propósito de aportar péptidos propios para la selección negativa (TM4 y TM8) o diferenciación a tTreg (TM4).

La señalización de mayor intensidad por el TCR lleva a cambios epigenéticos y patrones de expresión génica característicos de tTreg. Sin embargo, se desconoce como algunas clonas autorreactivas de TM4, en lugar de selección negativa se diferencian a tTreg. Una posible explicación proviene de estudios en ratones transgénicos que expresan una misma proteína bajo el control de dos promotores distintos: uno de expresión ubicua y otro de expresión selectiva.

El primero induce predominantemente eliminación clonal, mientras que el segundo preferentemente induce diferenciación a tTreg, pese a tener el mismo TCR. AIRE favorece la expresión de proteínas tejido-específicas. Es posible que en ausencia de AIRE algunas clonas, que habitualmente serían tTreg se diferencian a linfocitos T CD4+ convencionales, lo cual es causa de autoinmunidad múltiple.

En resumen, los tTreg surgen de precursores autorreactivos durante la ontogenia en el timo. Otros Treg son periféricos (pTreg) que, como su nombre lo dice, se generan en la periferia a partir de linfocitos T efectores activados en presencia de TGF, tanto al inicio de su activación, como en fases avanzadas de la misma. A diferencia de los tTreg, los pTreg tienen TCR predominantemente reactivos con péptidos exógenos y con menor frecuencia endógenos. Finalmente, in vitro también se pueden generar Treg (inducibles o iTreg), cuya relación funcional con las formas generadas in vivo no es del todo clara.

Los tTreg expresan el regulador transcripcional FoxP3, son autorreactivos y esenciales para evitar la autoinmunidad y la infiltración y daño tisular espontáneos por linfocitos T y otras células de la respuesta inmune. En cuanto, a los pTreg, la mayoría expresa FoxP3 modulan la magnitud de la respuesta inmune normal, previenien el rechazo del feto y mantienen la tolerancia intestinal, que es esencial para la permanencia de la microbiota normal.

Al reconocer su antígeno, los Treg (tTreg y pTreg) inhiben la respuesta inmune mediante varios mecanismos. El primero, por secreción de citocinas reguladoras, como IL-10, TGF o IL-35; en segundo lugar, secreción de indoleína (IDO), que inhibe la activación celular; el tercero, a través de ectoenzimas expresadas en su membrana que catalizan la producción de adenosina, que es tóxica para los linfocitos T.

Además, los linfocitos Treg expresan en su superficie la molécula CTLA-4, con la cual por contacto directo, pero mediante un mecanismo aún no bien entendido, inhiben la respuesta inmune. Otros dos mecanismos probables de regulación por Treg incluyen citotoxicidad hacia linfocitos T efectores y secuestro, a nivel local, de la IL-2 disponible para la proliferación de otros linfocitos T y/o B.

También es importante para la tolerancia en fases tardías de la respuesta inmune, después de su activación, los linfocitos T expresan receptores inhibidores de la familia del receptor CD28.

Los más estudiados son CTLA-4 y PD1, que al entrar en contacto con sus ligandos (CD80/86 y PD-L1/2, respectivamente), transducen señales negativas que cesan la activación del linfocito T y lo regresan a un estado de reposo. CTLA-4 y CD28 tienen los mismos ligandos (CD80>CD86 para CTLA-4) y la afinidad de CTLA-4 por CD80 es más o menos de 20 veces mayor que la de CD28; por lo que CTLA-4, además de señalización negativa, detiene la coestimulación al impedir la unión CD28-CD80. Estos linfocitos T post-activación se conocen como exhaustos.

Aunque en linfocitos B también existe tolerancia central que elimina o induce anergia en linfocitos B con BCR autorreactivos durante su ontogenia en la médula ósea, ésta no es tan eficiente, por lo tanto, el número de linfocitos B autorreactivos es mayor que su contraparte de linfocitos T. En general, esto no causa problemas debido a que los linfocitos B dependen de los linfocitos T CD4+ para generar una respuesta eficiente y memoria inmunológica. Las distintas formas de reconocer antígenos por linfocitos T y B, en el sentido que los linfocitos T solo reconocen proteínas, ya sea intracelulares (MHCI) o que han ingresado a la célula por endocitosis o fagocitosis (MHCII), mientras los anticuerpos (y linfocitos B) normalmente únicamente tienen acceso a antígenos extracelulares, hacen que la frecuencia de linfocitos T y B autorreactivos dirigidos contra el mismo antígeno sea baja. Por otro lado, los linfocitos Treg también regulan la inmunidad humoral.

Es importante considerar que la ontogenia del sistema inmune no solo ocurre en la vida embrionaria, sino en forma continua; en los órganos linfoides primarios durante la vida del individuo. Por ello, el repertorio inmunológico está bajo renovación y remodelación constantes, en consecuencia, en cualquier momento de la vida pueden surgir de novo clonas autorreactivas.

Es por esto que los mecanismos de inducción de tolerancia deben estar presentes durante toda la vida del individuo para disminuir el riesgo de autoinmunidad. De esta manera, la eliminación clonal y la inducción de pTreg ocurren durante toda la vida del individuo, mientras que los tTreg, después de dejar el timo se dividen en los órganos linfoides periféricos y epitelios, lo que los mantiene en cifras constantes durante la vida del individuo, independientemente de la posibilidad (aún no confirmada) que su generación ocurriera exclusivamente durante la etapa perinatal.

Debido a que los antígenos propios, a diferencia de los extraños, están presentes a lo largo de la vida del individuo, inducen tolerancia todo el tiempo, por tanto esta es selectiva (si no exclusiva) contra lo propio. En cambio, los antígenos extraños, como los de los agentes patógenos, solamente están presentes temporalmente durante la infección.

En caso de que mientras el patógeno esté presente, DC transportara de la periferia al timo, péptidos de un patógeno hipotético que eliminaran timocitos con TCR específicos contra ellos, las consecuencias serían mínimas, ya que previo a ello existían linfocitos T específicos contra el mismo patógeno, con los mismos o con distintos TCR; además que una vez resuelta la infección, seguirían generándose linfocitos T similares, lo cual nos protegería contra el supuesto patógeno.

Si como se propuso la generación de tTreg solo ocurre en la etapa perinatal, el posible riesgo de que los antígenos de un patógeno induzcan diferenciación a tTreg en el timo es mínimo. En recién nacidos, la exposición a microrganismos es casi exclusiva hacia la microbiota. Aparentemente, la flora normal de los individuos induce tolerancia en la etapa perinatal, lo que la mantiene estable a lo largo de la existencia del individuo.

Finalmente, es importante mencionar que, aunque se han descrito linfocitos T CD8+ y linfocitos B reguladores, sus mecanismos de generación y su papel específico en la regulación de la respuesta inmune no son claros, en especial de los primeros.

Autoinmunidad y autoinflamación

Las enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias surgen cuando falla la tolerancia inmunológica. Las primeras son procesos patológicos resultantes de daño causado por la actividad de linfocitos B y/o T autorreactivos y, por ende, es dependiente de la respuesta inmune adaptativa dirigida contra uno o más antígenos propios, no obstante para su inducción y en el daño tisular, participan también elementos de la inmunidad innata (complemento, macrófagos, neutrófilos, etc.). Por otro lado, las enfermedades autoinflamatorias son aquellas donde la inflamación estéril (inmunidad innata) es la causante del daño tisular.

Algunos microorganismos (en especial micobacterias y virus de DNA) evaden las ramas de la inmunidad que normalmente actúan contra ellos, causando infecciones crónicas o permaneciendo en forma latente. Aunque la inmunidad y memoria que inducen es incapaz de eliminarlas, con frecuencia las mantiene localizadas y previene su diseminación. Sin embargo, en algunas infecciones agudas o crónicas, la respuesta inmune es incapaz de eliminar al agente infeccioso, el cual puede o no causar daño per se, y contribuye al daño tisular.

Aunque en ellas el daño es inmunológico, no se pueden considerar como enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias porque la respuesta está dirigida contra un agente exógeno que sostiene (no solo desencadena) el proceso.

El descubrimiento de la asociación de la espondilitis anquilosante con el alelo MHCI, HLA-B27 fue el primero de múltiples hallazgos similares en enfermedades que tienen en común ser inflamatorias y/o autoinmunes. Aunque continúa siendo una de las más fuertes asociaciones de HLA con enfermedad, las espondiloartritis serogenativas no tienen criterios para clasificarlas como autoinmunes, ya que el daño es causado principalmente por la inmunidad innata y el mecanismo de asociación con HLA-B27 sigue desconocida.

Las enfermedades autoinmunes se asocian con alelos MHCII. De ahí las siguientes definiciones:

Enfermedad Autoinmune

Podemos definir una enfermedad autoinmune como aquella condición patológica inflamatoria crónica donde el mecanismo primario de daño tisular depende de la respuesta inmune adaptativa. Pueden ser linfocitos T y/o B (anticuerpos) específicos contra una molécula propia que causen daño tisular directo o indirecto, en ausencia de un agente infeccioso específico, preferentemente asociadas a algún alelo MHCII (HLA-DR o DQ).

La tabla 1 muestra las enfermedades que con base en estos criterios pueden considerarse como autoinmunes, con los datos más relevantes de cada una de ellas. Dado lo extenso del tema, únicamente se describirán como ejemplos las mejor caracterizadas y sus respectivos modelos experimentales, mencionando donde lo consideramos pertinente, diferencias y posibles excepciones. (Tabla 1)

Tabla 1.

Enfermedades autoinmunes

Enfermedad Mecanismo(s) Antígeno(s) MHC Otros genes
Tiroiditis autoinmunes

–       Hashimoto

–       Enfermedad de Graves

 

CD4 (Th1, Th17) CD8, AA

AA

 

Tiroglobulina

Receptor de TSH

 

DRβ1-Arg74

DRB1*1403

 

PTPN22

Enfermedad de Addison xxx Esteroide 21-OHsa DQA1*0501

DQB1*0201

DQA1*0301

DQB1*0302

PTPN22
Diabetes tipo I CD4 (Th1, Th17) CD8, autoanticuerpos Insulina, GAD65 DQA1*0501

DQB1*0201

DQA1*0301

DQB1*0302

PTPN22,
Anemia perniciosa Autoanticuerpos Factor intrínseco ¿? ¿?
Poliendocrinopatía autoinmune tipo I:

Tiroiditis, Addison, DT1, Vitiligo, A. perniciosa

CD4 (Th1, Th17) CD8, autoanticuerpos DQA1*0501

DQB1*0201

DQA1*0301-DQB1*0302

AIRE, PTPN22,
Enfermedades bulosas

–       Pénfigo vulgar

–       Pénfigo foliáceo

–       Penfigoide buloso

 

AA IgG4

AA

AA

 

Desmogleína 3

Desmogleína 1

Hemidesmosomas

BP180 y BP230

PTA Autoanticuerpos Varios ¿? Similar a LES
AHA Autoanticuerpos Varios ¿? Similar a LES
Enfermedad celíaca

Dermatitis herpetiforme

Xxx

Complejos inmunes IgA

A-gliadina

Transglutaminasas

Síndrome de Goodpasture Autoanticuerpos Cadena α3 de colágena IV DRB1*1501
Neuropatías inflamatorias crónicas:

–  Neuropatía motora multifocal

–  Polirradiculoneuropatía desmielinizante crónica inflamatoria (CIPD)

 

 

Autoanticuerpos

 

 

 

Autoanticuerpos IgG4

 

 

Gangliósido GM1

 

 

Contactina‑1, Neurofascina SV155

Esclerosis múltiple CD4 (Th1, Th17) CD8 xxx
Myastenia gravis Autoanticuerpos IgG4 Receptor de acetilcolina PTPN22, TNFRSF11A, CTLA4, TNIP1, ZBTB10, CHRAN1/D
Neuromielitis óptica Autoanticuerpos Acuaporina-4
Narcolepsia tipo 1 CD4

Autoanticuerpos

– Receptor de orexina

– Receptor de PGD2

DQB1*06:02
Oftalmía simpática xxx xxx
Encefalitis autoinmunes
Cirrosis biliar primaria xxx Mitocondrias
Hepatitis autoinmunes xxx xxx
Artritis Reumatoide CD4 (Th1, Th17) AuAc Proteínas citrulinadas

FR

DRB1-QKRAA

70-74

PTPN22, TNFAIP3, STAT4, TRAF1/C5, ICAM1,
Síndrome de Sjögren xxx Ro/SSA, La/SSB, FR
Dermatomiositis CD4 (Th1, Th17) AuAc tRNA sintetasas
Escleroderma xxx xxx
Lupus eritematoso

–       LES

–       LECSA

 

–       SAF

–       LES monogénicos

 

 

–       LED

 

Autoanticuerpos

Autoanticuerpos

 

Autoanticuerpos

 

 

 

¿?

 

DNA, Sm, Ribosomas

Ro/SSA, La/SSB

 

Fosfolípidos, b2G

 

 

 

Variables

 

DRB1*1501 DRB1*0301

DRB1*1401

 

IRF5, STAT4, IFIH1, OPN

TNFAIP3, TNIP1, BLK, ETS1, IKZF1, PTPN22, ILT3,

 

 

–   C1q, C1r/s, C2, C4A, C4B

–   DNASE1/DNASE1L3

–   PRKCD

 

Artritis Idiopática Juvenil

–       Poliarticular

–       Oligoarticular

Similar a la AR del adulto

 

 

Ver AR del adulto

QKRAA Ver AR del adulto.
Policondritis recidivante Autoanticuerpos ¿CD4? Colágenas II, IX y XI DRB1*16:02 DQB1*05:02
IPEX (FoxP3) CD4, CD8, autoanticuerpos, autoinflamación generalizada. Múltiples No asociación Único: FoxP3
Vasculitis sistémicas* Complejos inmunes, inmunidad innata cANCA, pANCA
Vitiligo* ¿CD8? ¿?
Guillain Barre* ¿? xxx
Psoriasis* IL-17 No identificado
*Probablemente autoinflamatorias

Enfermedad autoinflamatoria. Condición patológica inflamatoria crónica donde el mecanismo primario de daño tisular depende de la respuesta inmune innata, en ausencia de un agente infeccioso específico y sin asociación a alelos MHCII.

Como se mencionó, la respuesta de los linfocitos T CD4+ es indispensable para el inicio de la inmunidad adaptativa contra un antígeno, depende del reconocimiento por su TCR de péptidos presentados por MHCII, que también es necesario para las interacciones de linfocitos T CD4+ con linfoctos B, linfocitos T CD8+ y otras células de la respuesta inmune.

La asociación de MHCII con enfermedad define el blanco de la respuesta inmune adaptativa y muy probablemente explique el tejido afectado en forma predominante por las distintas enfermedades autoinmunes.

La participación de la inmunidad innata es de gran relevancia en el daño tisular en las enfermedades autoinmunes y opera de su amplificación por la inmunidad adaptativa, principalmente citocinas derivadas de linfocitos T CD4+ y amplificación de la respuesta inflamatoria que depende de anticuerpos a través de la activación del sistema del complemento o fagocitosis (opsonización). La participación de linfocitos T CD8+ es causa de daño tisular directo (citooxicidad).

Con base en lo anterior, las enfermedades autoinmunes (Tabla 1): incluyen: enfermedades sistémicas del tejido conjuntivo (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, etc.); endócrinas (diabetes tipo 1, tiroiditis autoinmunes, etc.); cutáneas (pénfigo y otras dermopatías bulosas); neurológicas (esclerosis múltiple, myastenia gravis, etc.). La asociación compartida de polimorfismos en algunos genes indica que en la patogenia de distintas enfermedades intervienen factores comunes, algunos de los cuales son compartidos con enfermedades autoinflamatorias (Figura 4).

Las vías comunes a los genes asociados incluyen: activación y regulación de linfocitos T y B y control o inducción de la inflamación.  Otros genes se asocian en forma más específica con algunas enfermedades. La diferencia principal entre enfermedad autoinmune y autoinflamatoria es la asociación de las autoinmunes con ciertos alelos MHCII, lo que es indicativo de la participación de linfocitos T CD4+ en su patogenia.

Además de las similitudes entre la patogenia de las enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias, también comparten ciertos aspectos clínico-patológicos. Aunque en las segundas puede participar la inmunidad adaptativa esta es circunstancial y la asociación con MHCII es débil. En las espondiloartritis seronegativas (EAS), a pesar de su asociación con el alelo MHCI, HLA-B27, no existe evidencia de participación de linfocitos T CD8+ específicos contra péptidos presentados por HLA-B27 y a la fecha, la evidencia experimental más sólida apunta a la autoinflamación como posible mediadora de la patogenia de las EAS.

También son enfermedades autoinflamatorias el síndrome de Behçet y las artropatías asociadas a enfermedades inflamatorias intestinales, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

Finalmente, existe un grupo diverso de enfermedades autoinmunes hereditarias, la mayoría de ellas en forma autosómica recesiva. Estas enfermedades son febriles y tienen en común la activación anormal de la inmunidad innata a través de los inflamasomas.

Es importante considerar que la inmunidad innata también participa en la patogenia de las enfermedades autoinmunes. En la fase aferente la activación de la inmunidad adaptativa depende de la inmunidad innata, mientras que en la fase eferente, el daño tisular mediado por la amplificación de la respuesta inflamatoria por citocinas derivadas de linfocitos T CD4+ y por la activación del sistema del complemento y de la fagocitosis (opsonización) por los autoanticuerpos.

Lupus eritematoso sistémico (LES)

Esta es una enfermedad multifactorial que resulta de diversos mecanismos que incluyen susceptibilidad genética, factores ambientales y hormonales que, en conjunto, afectan el funcionamiento de algunos mecanismos de la inmunidad innata o adaptativa.

Los principales genes de susceptibilidad a lupus son los MHCII DRB1 y DQB1, que predisponen a la enfermedad, aunque su asociación a varios alelos sugiere diversidad en el origen del LES. Además, se ha encontrado asociación de LES con otros polimorfismos, especialmente en genes que codifican proteínas de limpieza tisular, como la DNAsa1, la CRP y algunos componentes de la vía clásica del complemento (C1q, C2 y C4), además de proteínas de señalización, tanto positiva como negativa de los linfocitos B.

En algunos pacientes con LES existe una falla en la función de los linfocitos Treg y polarización al fenotipo Th17. En la mayoría de los casos, LES es detonado por una remoción defectuosa de restos celulares producidos por apoptosis, piroptosis y/o necroptosis que contribuyen a la persistencia de autoantígenos, acentuando la pérdida de la tolerancia inmunológica.

Algunos autoantígenos celulares producen activación policlonal de linfocitos autorreactivos en los linfocitos B a través del sistema BAFF/APRIL, el primero es un factor de la familia del TNF que activa linfocitos B, en tanto que su ligando APRIL también conocido como ligando-inductor de proliferación, ambos influyen directamente en la proliferación de clonas autoinmunes B y T.

Algunos factores hormonales se asocian a LES, pues, un porcentaje significativo de casos se presenta en mujeres jóvenes, lo cual sugiere que las hormonas sexuales femeninas influyen en el desarrollo de la enfermedad; esta dependencia parece estar relacionada con el regulador transcripcional “maestro VGLL3” que es dominante en el género femenino y es crítico para la expresión de genes infamatorios predominantes en las mujeres, incluyendo BAFF.

Además, se ha sugerido que los estrógenos facilitan la señalización celular por la vía del interferón (IFN) , el 17 -estradiol aumenta la señalización dependiente de IFNɛ a través de la cinasa IKKɛ, que aumenta el factor STAT1 el que se asocia a STAT2 y ambos forman un dímero crítico para ensamblar al factor de transcripción ISGF3, el cual es necesario para la transcripción de IFN; además IKKɛ también produce disminución de varios micro-RNA (miRNA) que modulan la interacción entre los estrógenos y la respuesta inmune dependiente de IFN, característica del lupus.

Un factor ambiental disparador de LES es la fracción UV de la luz solar que induce brotes de actividad de la enfermedad, porque modifica la metilación del DNA en las células CD4, la luz UV al igual que algunos fármacos inhiben la señalización por la vía de ELK y la desmetilación, lo que permite la expresión aumentada de algunos genes relacionados con la autorreactividad celular. (Figura 5)

La característica principal de LES es la producción excesiva de autoanticuerpos, de los cuales, los más relevantes son los anti-DNA de doble cadena o nativo, anti-nucleosomas contra las ribonucleoproeteínas Sm, RNP (componentes del spliceosoma), anti-histonas, además de anticuerpos anti-fosfolípídos o anti-2 en el caso del síndrome de antifosfolípidos asociados a LES. La inmunopatología característica del LES es el depósito de complejos inmunes a nivel cutáneo, que inducen la “banda lúpica” en la unión dermoepidérmica, el depósito en asas glomerulares que inducen la glomerulonefritis, así como en vasos sanguíneos, que causan vasculitis de diversos tipos, dependiendo del calibre de los vasos afectados. (Figura 6)

 

La artritis reumatoide (AR) es la enfermedad autoinmune más frecuente en reumatología, y es producto de la interacción entre factores de riesgo genético como el HLA-DRB1 también llamado “epítopo compartido” y algunos factores del medio ambiente como agentes microbianos (patobiontes de la boca como P gingivalis y Aggregatibacter actinomycetalis), que permiten que proteínas propias se convientan en “autoantígenos”. Los péptidos citrulinados procedentes de proteínas convencionales modificadas por un proceso de citrulinación en sus residuos de arginina, se acoplan mejor estereoquímicamente al “epítopo compartido” y están implicadas en la patogenia de la AR. La citrulinación de poteínas normales como fibrina, colágena, vimentina y otras, a través de enzimas PAD producen autoantígenos que inician la respuesta autoinmune reumatoide, después ocurren eventos fisiopatológicos complejos de inflamación articular, asociados a destrucción del cartílago y del hueso sobcondral, que tardíamente provocan invalidez en los pacientes. Los antígenos citrulinados deben ser captados por las células presentadoras de antígeno, después son procesadas por la vía endosomal y los pépidos antigénicos resultantes son presentados a las células CD4 sobre moléculas clase II. La relación genética de artritis reumatoide es muy fuerte con los genes HLA-DRB1 y los alelos DR4. Es importante señalar que la cadena HLA-DR presenta una secuencia conservada entre las posiciones 70-74 y es determinante para la interacción con el antígeno, un aminoácido cargado en la posición 71 es esencial para la interacción con los residuos citrulinados del antígeno, esta región está localizada en la cavidad P4 de la hendidura de las MHCII, donde unen péptidos antigénicos. Los alelos HLA-DRB1*0401, *04:04 y *01:01 tienen la secuencia conservada QKRAA (gln-lys-arg-ala-ala) en DB70-74 la cual se conoce como “epítopo compartido. Los autoantígenos capturados por las CPA son procesados y presentados por MHCII a los TCR de linfocitos T CD4+ autorreactivos, después del encuentro inicial de DRB1 con los péptidos citrulinados y los TCR, las señales coestimuladoras activan y promueven la proliferación de CD4 y la IL-1 e IL-23 producidas por los macrófagos activados e inducen la expresión de RORt en las células CD4, que promueve y estabiliza la diferenciación de las células CD4 al fenotipo proinflamatorio TH17, estas células producen IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-26, CCL20 y los receptores de quimiocinas CCR4 y CCR6. De tal forma que las células TH17 estimulan a los sinoviocitos que liberan citocinas inflamatorias y metaloproteasas, en conjunto se produce inflamación articular y en la fase crónica causan erosión de la membrana sinovial. La IL-17 promueve la producción de factores angiogénicos y migración de fibroblastos sinoviales, así como la formación del “pannus” o tejido granuloso en membrana sinovial; el proceso inflamatorio inducido por los macrófagos sinoviales que producen TNF, IL-1 e IL-6, que conjuntamente con IL-23 promueven la osteoclastogénesis vía osteopontina/RANKL y modifican las proteínas de la matiz extracelular, activan los osteoclastos y promueven la destrucción de cartílago y hueso subcondral, estos son los cambios patológicos tardíos de la enfermedad. La artritis reumatoide es una enfermedad crónica que generalmente evoluciona con un patrón cíclico con períodos de inflamación, alternando con períodos de quiescencia, este comportamiento clínico sugiere que las clonas autoinmunes tienen “memoria patogénica” y aunque esta noción no es muy clara, se deduce porque el CR14 soluble producido por las células dendríticas, tiene un efecto sobre las células CD4+CD45RO+ y promueve y mantiene el fenotipo patogénico reumatoide TH17,124 por esto es importante señalar que la producción de CD14 en las células dendríticas se obtiene por efecto de IL-1, así la “memoria patogénica” parece ser crítica en la perpetuación de la enfermedad con formación del “panus” y destrucción articular.

La espondilitis anquilosante. Es una enfermedad autoinflamatoria como fue mencionado en la figura 3, las espondiloartropatias afectan la columna, las entesis, los ojos y en ocasiones las válvulas cardiacas, este grupo de enfermedades comparten algunas de las características antes mencionadas. La espondilitis anquilosante se presenta más frecuentemente en hombres jóvenes, en proporción de 10:1, tiene una alta prevalencia de HLA-B27 (hasta el 90%) y se caracteriza por dolor en columna, con rigidez matutina, dolor en sacroilíacas y limitación progresiva en la movilidad de columna que termina con anquilosis. El HLA-B27 es una molécula de superficie codificada por el locus B del complejo principal de histocompatibilidad y está presente entre el 74-89% de pacientes con espondilitis anquilosante. Se ha estimado que confiere un riesgo absoluto de espondilitis hasta del 10% para personas que portan este gen, existen más de 140 alelos o variantes de HLA-B27 y las asociaciones más fuertes son con el B*27:02 en población mediterránea, con el B*27:04 en el lejano oriente, B*27:05 en blancos de todo el mundo, B*27:06 en el sur de Asia y el medio oriente y B*27:09 en italianos. En población mestiza mexicana se ha reportado el B*27:05 como dominante y es seguido del B*27:02.

La base fisiopatológica entre la asociación del HLA-B27 y espondiloartropatías no es totalmente clara, sin embargo, se ha postulado que el surco de unión antigénica de B27 tiene un “bolso B” con un residuo de cisteína libre en posición 67, este residuo le permite formar puentes disulfuro que pueden generar “dímeros u oligómeros” de HLA-B27. Por otro lado, se ha dilucidado que el gen ERAP1 que codifica una aminopeptidasa del retículo endoplásmico tiene un papel central en espondilitis, ya que esta enzima es necesaria para recortar péptidos para que alcancen un tamaño óptimo de ≈9 “meros” y puedan ser cargados en las moléculas clase I. Las mutaciones o variantes de ERAP1 y 2 generan péptidos mayores entre 11-13 “meros” que son “artritogénicos” ya que alteran la unión a HLA-B27, su presentación a las células T, los péptidos artritogénicos promueven la respuesta TH17. Además, existen evidencias a nivel experimental que demuestran que el silenciamiento o algunas variantes de ERAP1 son protectoras, es el caso de K528R y Q730E, estrategias que podrían ser útiles en el tratamiento de esta enfermedad y están en discusión. (Figura 7)

Referencias

  1. Ahola-Olli AV, Würtz P, Havulinna AS, et al. Genome-wide association study identifies 27 loci influencing concentrations of circulating cytokines and growth factors. Amer J Hum Gen 2017;100:40–50.
  2. Badillo-Soto MA, Rodríguez-Rodríguez M, Pérez-Pérez ME, et al. Potential protein targets of the peptidylarginine deiminase 2 and peptidylarginine deiminase 4 enzymes in rheumatoid synovial tissue and its possible meaning. Eur J Rheumatol 2016;3(2):44-49.
  3. Broz P, Monack DM. Newly described pattern recognition receptors team up against intracellular pathogens. Nature Rev Immunol 2013;13:551-565.
  4. Castiblanco J, Arcos-Burgos M, Anaya JM. What is next after the genes for autoimmunity? BMC Medicine 2013;11:197-205.
  5. Damgaard D, Pruijn GJM. Pad activation in arthritis. In: Protein deimination in human healt and disease. Nicholas AP, Bhattachara SK, Thompson PR. (Eds.) Springer 2nd edition, Heidelberg, Germany, 2017, pp. 63-68.
  6. Davis BK, Wen H, Ting JP. The inflammasome NLRs in immunity, inflammation, and associated diseases. Annu Rev Immunol 2011;29:707–35.
  7. Dong G, Fan H, Yang Y, et al. 17-Estradiol enhances the activation of IFN- signaling in B cells by down-regulating the expression of let-7e-5p, miR-98-5p and miR145a-5p that target IKKe. Biochim Biophys Acta 2015;1852(8):1585-98.
  8. Jiang S, Dong C. A complex issue on CD4+ T-cell subsets. Immunol Rev 2013;252:5-11.
  9. Konig MF, Abusleme L, Reinholdt J, et al. Aggregatibacter actinomycetemcomitans-induced hypercitrullination links periodontal infection to autoimmunity in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med 2016;8(369):369ra176
  10. McGonagle D, McDermott MF. A Proposed Classification of the Immunological Diseases. PLOS Med. 2006;3:1242-1248.
  11. Miyara M, Sakaguchi S. TREG-cell therapies for autoinmune rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 2014;10(9):543-51.
  12. Moreno J, Vázquez-Ortiz G, López-Blanco JA, et al. Hacia un tratamiento no empírico de la artritis reumatoide basado en su patogenia molecular. Reumatol Clin 2008;4:19-31.
  13. Ooi JD, Petersen J, Tan YH et al. Dominant protection from HLA-linked autoimmunity by antigen-specific regulatory T cells. Nature 2017;545:243-247.
  14. Ranganathan V, Gracey E, Brown MA, et al. Pathogenesis of ankylosing spondylitis – recent advances and future directions. Nat Rev Rheumatol 2017;13:359-367.
  15. Vincent FB, Monard EF, Schneider P, et al. The BAFF/APRIL system in SLE pathogenesis. Nat Rev Immunol 2014;10(6):365-73.

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