Psicoinmunología

Lenin Pavón

Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente, Dirección de Investigaciones en Neurociencias, Laboratorio de Psicoinmunología. Ciudad de México, México.

Correspondencia: lkuriaki@gmail.com

Teléfono:(55) 4160 5082

Samantha Alvarez Herrera

Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente, Dirección de Investigaciones en Neurociencias, Laboratorio de Psicoinmunología. Ciudad de México, México.

Correspondencia: dra.alvarezherrera@gmail.com

José Ramón Eguibar

Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Instituto de Fisiología. Puebla, Puebla, México.

Correspondencia: jose.eguibar@correo.buap.mx

 

Introducción

Desde mediados del siglo pasado se ha acumulado evidencia clínica y experimental que demuestra la existencia de una comunicación constante entre los sistemas inmunológico (SI), el endocrino (SE) y el nervioso (SN), que se denomina interacciones neuroendocrinoinmunológicas (INEI); lo que ha permitido entender que estos sistemas no funcionan de manera independiente, ya que presentan una estrecha interacción para mantener la homeostasis. Esta comunicación fue descrita por el doctor Hans Selye como un mecanismo de respuesta sistémica ante la presencia de estímulos tensionantes del entorno, como la irritación, la lesión, las infecciones y la percepción; en la actualidad se sabe que este mecanismo permite mantener la funcionalidad ante el estrés.

Estrés

El estrés es un proceso fisicoquímico o emocional que genera una disrupción de la homeostasis, que induce una tensión funcional del organismo; el principal objetivo de este mecanismo fisiológico es generar adaptación. La respuesta biológica ante el estrés está conformada por un conjunto de respuestas fisiológicas y conductuales que integran las INEI, donde están involucradas la infraestructura neuroendocrina, la celular y la molecular del organismo.

La eficiencia de la respuesta ante el estrés está determinada por la resiliencia de cada individuo; este fenómeno involucra el conjunto de factores genéticos, psicológicos y ambientales que permiten enfrentar de manera exitosa las exigencias del entorno; este hecho hace que todos los eventos para los que un individuo tiene capacitación, entrenamiento y experiencias previas exitosas no le resulten tensionantes. La conformación del repertorio de habilidades de un individuo para generar una respuesta ante el estrés se genera desde la etapa prenatal; la resiliencia con la que cada individuo se enfrenta al entorno es lo que le permite mantener su homeostasis.

La respuesta al estrés se inicia por la presencia de estímulos tensionantes y se clasifican en intrínsecos o extrínsecos, reales o de percepción, que generan la disrupción de la homeostasis. No todos los elementos de nuestro entorno generan una respuesta de estrés, la respuesta en el individuo ante el estímulo tensionante depende principalmente de su intensidad y duración, manteniéndose activa en el individuo durante el estímulo.

Un estímulo estresante agudo es aquel que dura unos segundos o minutos, donde la respuesta que se produce por las INEI no induce alteraciones numéricas, ni funcionales orgánicas; en tanto que los estímulos estresantes crónicos son aquellos que se encuentran presentes por periodos prolongados, generando una respuesta sostenida a lo largo del tiempo y genera alteraciones numéricas y funcionales.

Las interacciones neuroendocrinoinmunológicas (INEI)

La respuesta que genera el organismo para mantener o restaurar la homeostasis es originada por la interconexión molecular y celular del SNC, el SI y el SE a través de las INEI. Cada sistema contribuye con un repertorio celular y humoral característico: el SNC presenta neuronas y produce neurotransmisores, el SI cuenta con los leucocitos y secreta citocinas y otros mediadores solubles y finalmente, el SE tiene células glandulares y secretan hormonas. (Figura 1)

La principal comunicación en las INEI es resultado de que las células de los tres sistemas (neuronas, leucocitos y células glandulares) expresan receptores, para neurotransmisores, factores proinflamatorios y hormonas. Esto permite que, por ejemplo, la secreción de una citocina por parte de los leucocitos induzca un efecto tanto en las neuronas, como en las células de las glándulas, generando una realimentación entre los sistemas que conforman las INEI.

Activación de las INEI

Los estímulos tensionantes son detectados a través de una diversidad neurosensorial que percibe alteraciones en la sangre y el líquido linfático. La señal que induce la presencia del estímulo estresante alcanza a los receptores de los tres sistemas a través de diferentes vías, logrando la activación de las INEI.

Para que los estímulos tensionantes tengan la capacidad de activar las INEI, deben de ser capaces de inducir la secreción de citocinas proinflamatorias como interleucina (IL) -1b, IL-6 y el factor de necrosis tumoral TNF-a a una concentración de 10 nM o mayor. La estimulación del SNC mediado por la respuesta inflamatoria induce efectos neuroquímicos (secreción de neurotransmisores), neuroendocrinos (activación del eje hipotálamo‑hipófisis‑adrenales), neuroinmunológicos (secreción de citocinas por los astrocitos y la microglía) y conductuales como consecuencia de la variación de los niveles de estos mediadores solubles.1 La activación de las INEI puede iniciar a través de dos rutas o vías: la humoral y la neural. (Figura 2)

La vía neural

La vía neural se refiere a la interacción del SNC con el SI a través de los nervios periféricos que integran el sistema nervioso autónomo (SNA), simpático (SNS) y parasimpático (SNP). Este sistema participa en la regulación homeostática orgánica por arcos reflejos que están comprendidos entre las neuronas aferentes y las eferentes.

De forma inicial, se genera un potencial de acción por neuronas sensoriales  en respuesta a cambios en los niveles de citocinas, potencial de iones hidrógeno (pH), presión de oxígeno y otros cambios químicos y moleculares en el medio, causados por irritación, infección o daño en los compartimentos distribuidos en todo el organismo; este potencial de acción viaja al SNC a través de los nervios vago, esplénico y pélvico; y alcanza el tronco encefálico, el núcleo del tracto solitario (NTS) y otros núcleos que reciben información aferente.

La información recolectada por estas vías se propaga rápidamente permitiendo que el SNC localice y transmita instrucciones a la periferia de forma eficiente por medio de neuronas eferentes del circuito, las cuales llegan a los tejidos u órganos, estas neuronas liberan acetilcolina (ACh) o noradrenalina (NA). Esta vía neural puede detectar la presencia de infecciones, lesiones o irritación aun cuando los agentes inflamatorios estén presentes en tejidos en concentraciones insuficientes para llegar al cerebro a través de la circulación, lo que sugiere que esta vía es crucial para generar una respuesta inmediata y modular la inflamación a nivel local.

La información que proviene de la periferia a través de la vía neural cuando una respuesta inmunológica aguda o crónica está activa (elevación de citocinas y factores inflamatorios), provoca la activación de los circuitos de los arcos reflejos neurales; esto generan cambios neuroquímicos y conductuales que se manifiestan como síntomas asociados al tipo de respuesta inmunológica, como fiebre, anorexia, caquexia, entre otros.

  • El arco reflejo antiinflamatorio vagal

Se denomina arco reflejo antiinflamatorio vagal o vía colinérgica antiinflamatoria a la activación de la vía neural debido a la estimulación del nervio vago. En este arco reflejo antiinflamatorio, la activación del nervio vago puede inducirse por dos mecanismos; el primero, a través de la estimulación directa, donde citocinas como TNFa, IL‑1b y productos bacterianos como el lipopolisacárido (LPS), que se encuentran en el área de daño, activan potenciales de acción aferentes que viajan a través del nervio vago debido a que el paraganglio quimiosensor presenta receptores de IL‑1b y células quimiosensoras, lo que permiten el reconocimiento y la activación a través de las terminales nerviosas viscerales.

La estimulación indirecta se produce a través de las neuronas aferentes del ganglio vagal nodoso o plexiforme, que se encuentra debajo de la base del cráneo; este ganglio vagal presenta en su estructura receptores quimiosensores como CD14 y receptores tipo Toll-4 (TLR4), cuyo ligando es el LPS. Tanto la estimulación directa como la indirecta generan potenciales de acción que terminan en el complejo vagal dorsal (CVD), específicamente en el núcleo del tracto solitario (NTS), donde las señales neuronales viajan hacia otros núcleos cerebrales localizados en el hipotálamo y el tronco encefálico; a regiones del prosencéfalo que están asociadas con la integración de la información visceral sensorial, así como la coordinación de la función autónoma y las respuestas conductuales.2

Cuando esta información se procesa en el SNC, se genera una señal eferente que viaja desde el núcleo ambiguo y del núcleo dorsal motor (NDM), baja a través del nervio vago hasta el ganglio celiaco. La señal eferente por parte del SNC en el nervio vago libera ACh.

Este arco reflejo antiinflamatorio se caracteriza por ser localizado, rápido y discreto, pero también puede inducir una respuesta antiinflamatoria humoral sistémica. Esto sucede porque la actividad del nervio vago puede transmitirse al locus coeruleus (LC) y al hipotálamo por su comunicación con el NTS, permitiendo el aumento de liberación de hormona adrenocorticotropa (ACTH, que forma parte del eje hipotálamo‑hipófisis‑adrenales) por la hipófisis anterior y la activación de respuestas termogénicas.

  • El sistema nervioso simpático (SNS)

Esta vía se caracteriza por la activación de neuronas simpáticas preganlgionares que liberan ACh y posganglionares que liberan NA. La activación de esta vía se inicia con contactos sinápticos entre las neuronas del NTS y las de la región C1 de la médula rostral ventrolateral (RVM); las neuronas de la RVM, las cuales proyectan hacia el núcleo paraventricular (PVN) y al LC, que es la principal fuente de inervaciones noradrenérgicas del hipotálamo. Entre las proyecciones que se originan en la RVM y el LC hacia las neuronas sinápticas preganglionares en la médula espinal, hay rutas descendentes del PVN al RVM y el NTS; estas conexiones ascendentes y descendentes proporcionan un sustrato neuronal para las interacciones entre el eje hipotálamo‑hipófisis‑adrenales (HHA) y el SNS como un mecanismo inmunomodulador.1

La activación de esta vía inicia en el hipotálamo y sigue por neuronas simpáticas preganglionares localizadas en la médula espinal; estas neuronas hacen sinapsis con las neuronas simpáticas posganglionares, las cuales inervan los órganos linfoides primarios (médula ósea y timo) y los secundarios (bazo y ganglios linfáticos). La estimulación de esta vía genera la liberación principalmente de NA en el medio y su unión a receptores adrenérgicos permite que ejerza su función sobre las células blanco. Esta vía también libera otros mediadores como neuropéptido Y (NPY) y la hormona liberadora de adrenocorticotropina (CRH).

La médula adrenal también se encuentra inervada por el SNS, sin embargo, las neuronas que se encuentran dentro del tejido son preganglionares, por lo que el neurotransmisor que estimula a la médula adrenal es la ACh, al unirse a sus receptores nicotínicos. Eso provoca que la médula libere catecolaminas hacia la sangre periférica y estas actúen como mensajeros químicos secundarios.3

La vía humoral

En la vía humoral la comunicación entre sistemas se lleva a cabo por moléculas inflamatorias solubles que son secretadas a la circulación y hacia otros líquidos corporales. La presencia de citocinas en el SNC puede estimular la activación de las INEI dependientemente de la concentración, pero si la concentración alcanza 10 nM se genera una respuesta; dichas moléculas son capaces de estimular al SNC a través:

  • Difusión simple por medio de los sitios circunventriculares carentes de barrera hematoencefálica (BHH). Uno de estos sitios importantes para la activación del SNC es el área postrema (AP), que recibe y traduce le estímulo de las citocinas periféricas. El área postrema es parte del CVD, junto con el NTS y el NDM. La interacción entre el AP con el NTS y la RVM, así como la existencia de conexiones neuronales genera una vía de comunicación entre el SNS y el eje HHA.
  • La unión a receptores ubicados en el endotelio vascular cerebral. Las citocinas, al unirse con su receptor en el endotelio vascular cerebral incrementan la síntesis y secreción de mediadores solubles como las prostaglandinas (PGs) y óxido nítrico (NO); estos mediadores difunden en el parénquima cerebral y modulan la actividad de grupos específicos de neuronas.
  • El uso de transportadores ubicados en la BHH. La presencia de estos transportadores permite el cruce de esta barrera y llega al líquido cefalorraquídeo (LCR) y la médula espinal; estos transportadores son saturables y sólo son funcionales cuando las concentraciones plasmáticas de citocinas se elevan.
  • Las citocinas periféricas inducen la síntesis de PGs dentro del AP y por la comunicación con el NTS y RVM puede activarse la liberación de catecolaminas hacia el PVN, lo que induce la activación del eje HHA. Esta interacción en el SNC tiene como objetivo regular la respuesta inflamatoria con el cortisol y las catecolaminas.1 Un ejemplo son los efectos conductuales mediados por el TNFa, el cual puede estimular al AP, provocando que el CVD responda con un aumento circulatorio de TNFa por la actividad motora alterada del nervio vago. Esta ruta humoral también está relacionada con síntomas conductuales, en población susceptible, como la anorexia y los cuadros de depresión mayor.

Consecuencias de las INEI sobre el SI

La activación del SNC a través de las vías neural y humoral de las INEI genera una serie de efectos sobre el SI que permiten su regulación funcional y evitan el daño exacerbado y la citotoxicidad. La activación del HHA favorece la liberación de neurotransmisores por vías eferentes como ACh, NA, adrenalina (A) y otras moléculas, que generan un efecto directo sobre los órganos linfoides y los leucocitos.

La activación del eje hipotálamo‑hipófisis‑adrenales (HHA)

El eje HHA es un circuito neuroendocrino que se caracteriza por la interacción de tres tejidos diferentes que se conectan por factores solubles y sus receptores, logrando una integración de señales químicas en cascada cuyo objetivo principal es contribuir al mantenimiento de la homeostasis, ya que conforman en conjunto el principal mecanismo de defensa del organismo ante el estrés.

La activación del eje HHA conlleva la activación de las neuronas del PVN en el hipotálamo y la secreción de CRH. En general, el estímulo que promueve la activación de estas neuronas proviene de sitios que reciben información de las necesidades homeostáticas o por estímulos químicos, por ejemplo, las neuronas noradrenérgicas del tronco encefálico, la liberación de neuropéptidos, el glutamato y la serotonina (5-HT). Las citocinas y otros mediadores inflamatorios también pueden activar la respuesta del HHA al estimular el PVN de manera indirecta, esta estimulación puede provenir de áreas periféricas por la vía neural o por la vía humoral, donde las citocinas promueven la síntesis de PGs y su secreción desde las células endoteliales cerebrales en el PVN.

En el PVN se secretan la CRH y la arginina-vasopresina (AVP), moléculas que son liberadas dentro del plexo portal hipofisario. Estos péptidos viajan hasta la hipófisis anterior, donde se unen a sus receptores CRH1R y AVP1B en los corticotropos que producen y liberan ACTH a la circulación sistémica. La AVP trabaja en conjunto con la CRH para mejorar la respuesta del eje durante el estrés, ya que complementa la acción de la CRH para la liberación de ACTH.

La ACTH activa se produce a partir de la ruptura de la proopiomelanocortina (POMC) por la enzima prohormona convertasa-1, generando ACTH y b-lipotropina (LPH). Cuando la ACTH es liberada a la periferia y llega a la corteza adrenal, se une a su receptor tipo 2 de melanocortina (MC2R), lo que produce un aumento en la biosíntesis y secreción de glucocorticoides (GCs) a la circulación; en el humano esta glándula secreta el cortisol y la dehidroepiandrosterona (DHEA), las cuales presentan efectos antagónicos entre sí.

La regulación del eje HHA se genera por mecanismos como la realimentación negativa del circuito y por la liberación de neurotransmisores en el SNC. El primer mecanismo se produce por la elevada concentración de cortisol, este favorece la inhibición de la activación de las neuronas CRH por la unión a su receptor GR, lo que provoca la liberación de endocannabinoides (EB) que se unen a su receptor EB1 en las terminales presinápticas inhibiendo la activación de las neuronas CRH.

Este efecto evita la activación permanente del eje HHA y permite el retorno a condiciones basales. Otro mecanismo de regulación de las INEI se genera por la liberación de neurotransmisores en el SNC, entre los que se encuentran la ACh, las catecolaminas, el ácido g–aminobutírico (GABA), la 5-HT y la histamina que de manera directa inhiben la liberación de CRH.

  • El cortisol

El cortisol es un glucocorticoide secretado por la corteza adrenal y actúa como un potente antiinflamatorio. Este mediador inhibe la vasodilatación y aumenta la permeabilidad vascular en la zona de daño. A nivel celular, los efectos del cortisol incluyen cambios en el tráfico leucocitario hacia los sitios dañados, disminución en la producción de citocinas proinflamatorias, en quimiocinas, moléculas de adhesión, vías de señalización proinflamatorias en órganos y tejidos blanco, modificación de la proliferación de leucocitos y alteración de la diferenciación celular.

El cortisol transita libremente a través de la membrana de las células blanco en la periferia y en el SNC, se une a sus receptores a glucocorticoides o mineralocorticoides y al complejo homo- o hetero- dimérico se trasloca al núcleo donde actúa como un factor de transcripción. La señalización está mediada por múltiples mecanismos, incluyendo la inactivación o activación transcripcional directa de la expresión génica por dímeros de receptores de GCs activos que se unen al ADN en una secuencia específica con función reguladora de los genes blanco; otro de los mecanismos se llama transrepresión y se lleva cabo por la represión proteína‑proteína con otros factores transcripcionales para intervenir en su mecanismo de acción.

Un ejemplo de la transrepresión a través de la interacción proteína-proteína se observa en la interferencia transcripcional entre los receptores de cortisol activados y su unión al factor de transcripción kB (NF-kB) y de la proteína activadora (AP)-1, lo que evita la producción de citocinas proinflamatorias como TNFa e IL-1b, IL-8, IL-12 e interferón (IFN)-g.

El cortisol no sólo tiene la función de suprimir genes, sino también de activarlos; tal es el caso de las citocinas antiinflamatorias como la IL-10 y la IL-4, cuya secreción se incrementa en monocitos y macrófagos. Otras moléculas donde la producción aumenta son el inhibidor de NF-kB (IkB), la lipocortina-1, que es una molécula que evita la producción de mediadores infamatorios como PGs y leucotrienos (LTs), y el regulador negativo de la vía de receptores tipo Toll (TLR).

Otros efectos inmunorreguladores inducidos por cortisol se observan en los linfocitos, donde se inhibe la secreción de citocinas tipo Th1 y favorece la producción de citocinas tipo Th2; esto se genera de forma indirecta por el efecto sobre la expresión de TLR-2 en células dendríticas. En el timo, órgano de maduración de los linfocitos, las células dobles positivas son sensibles a apoptosis inducida por cortisol, lo que sugiere que esta molécula tiene la función de regular el número de linfocitos T y su repertorio, aunque existen otras evidencias que sugieren el efecto contrario.4,5 (Tabla 1)

  • La dehidroepiandrosterona (DHEA)

La DHEA es una prohormona que se produce y secreta por la corteza adrenal por la estimulación con ACTH, junto al cortisol. De primera instancia, la DHEA tiene efectos antagónicos a los del cortisol, evita la atrofia en el timo generada por cortisol y protege del estrés oxidativo celular, ya que mejora la actividad de las enzimas antioxidantes; evita la apoptosis en el timo y reduce la susceptibilidad a las infecciones por virus, bacterias o parásitos, además  genera una diferenciación de linfocitos hacia un fenotipo Th1, aumenta el número y la citotoxicidad de monocitos y de células NK; modula la función endotelial al estimular la producción de NO en las células endoteliales e induce la producción de IL-2 por parte de los linfocitos.

Algunas de las propiedades antiinflamatorias que se conocen de esta hormona son la inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias como la IL-6 y el TNFa por la inhibición de factores de transcripción como NF-kB y AP-16.

El efecto de neurotransmisores en la periferia

La activación del SNC genera la producción y liberación de neurotransmisores y otros mediadores por las neuronas eferentes de la vía neural o por la estimulación de la glándula adrenal. Las principales moléculas de este tipo son la ACh, la A y la NA, pero hay algunas otras como la CRH, el NPY, las b-endorfinas (BEP) que son liberadas en bajas concentraciones o son producidas por células del SI que también tienen un efecto en células de la periferia.

  • La acetilcolina (ACh)

La ACh es un neurotransmisor que es liberado por las neuronas preganglionares del SNA; ejerce su efecto biológico a través de sus receptores nicotínicos (nAChRs) y muscarínicos (mAChRs) que se expresan en múltiples tipos celulares.

El principal efecto antiinflamatorio de la ACh es la inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias como IL-1b, TNFa, IL-6 e IL-18 por los macrófagos; esta molécula, al unirse a su receptor nicotínico, inhibe la translocación de NF-kB del citoplasma al núcleo, evitando la producción de estas citocinas.7

Otro mecanismo por el cual el reflejo inflamatorio vagal puede inhibir la respuesta inflamatoria se genera en el bazo; la estimulación del nervio vago activa las neuronas adrenérgicas residentes del bazo que hacen sinapsis con estructuras cercanas a linfocitos T en la pulpa blanca, liberando NA en el medio. La NA se une a los receptores b-adrenérgicos expresados en un subtipo especializado de linfocitos T, cuyo fenotipo es CD4+CD44hiCD62Llo y que se caracterizan por sintetizar y liberar ACh.

Esta población de linfocitos que representa < 3 % del total de linfocitos T y 10 % del total de linfocitos T de memoria, mejoran la producción de ACh cuando son activados, lo que permite que esta molécula se una a su receptor 7nAChR expresado en los macrófagos de la pulpa roja y en la zona marginal, generando disminución de la síntesis de citocinas.8

La noradrenalina (NA) y la adrenalina (A)

La noradrenalina (norepinefrina) y la adrenalina (epinefrina) son las principales catecolaminas liberadas por la médula adrenal y por las neuronas postganglionares del SNS; estas moléculas pueden ejercer su efecto en las células blanco que presentan en su membrana los receptores a- y b-adrenérgicos.

La principal catecolamina es la NA: el primer efecto es generar la disminución de la producción de citocinas proinflamatorias como TNFa, IL-6, la proteína quimiotáctica de monocitos tipo 1 (MCP-1), IL-1b e IL-12 al activar los receptores b-adrenérgicos; también aumenta la producción de citocinas antiinflamatorias como IL-10 y disminuye la capacidad fagocítica de los macrófagos. Regula la activación de linfocitos T, ya que modula la secreción IFN-g y puede activar las células del SI para secretar otros neurotransmisores con efecto autocrino y paracrino como la ACh. Además, la NA puede generar una diferenciación linfocitaria a tipo Th2 y disminuir la función de células NK.

Otros mediadores en la periferia

  • La hormona liberadora de corticotropa (CRH)

La CRH es una hormona del SNC secretada a la periferia en sitios de inflamación o daño por neuronas postganglionares del SNS o por células del SI como macrófagos y fibroblastos. Su secreción es inhibida por el cortisol y la somatostatina. El papel de esta hormona en el SI depende de su origen; la producción central de CRH alivia la respuesta inflamatoria y el estrés ya que genera la liberación de ACTH y EBP en la periferia. Cuando la producción de CRH es local por células en el tejido, causa un efecto contrario, apoyando a la respuesta inflamatoria; estimula la producción de IL-1 e IL-2 y la expresión del receptor para IL-2, así como la proliferación linfocitaria, también aumenta la producción de IL-6.

Los mastocitos son considerados importantes blancos de esta hormona y se monta un eje periférico CRH‑mastocitos‑histamina; la CRH activa estas células y provoca su degranulación, lo que causa la liberación de histamina en la periferia; esto genera vasodilatación, el aumento de la permeabilidad vascular y otras manifestaciones de la inflamación local.9

  • El neuropéptido Y (NPY)

El neuropéptido Y (NPY) es sintetizado y liberado conjuntamente con la NA por neuronas simpáticas y otras células en el organismo, incluyendo células en la médula adrenal y células inmunológicas como macrófagos, monocitos, células dendríticas y linfocitos de órganos linfoides. Su efecto se observa al unirse a sus receptores Y.

Esta molécula trabaja como un inmunomodulador y su función es dependiente del contexto inflamatorio presente en el microambiente; en algunos estados de estrés genera efectos antiinflamatorios, como la inhibición de la producción de citocinas en macrófagos como IL-6 e inhibe la actividad de células NK y en otros casos genera una respuesta proinflamatoria como la inducción de quimiotaxis.10

  • b-endorfinas (BEP)

Las b-endorfinas (BEP) son opioides endógenos secretados por el SNC y por algunas células de la periferia como leucocitos, son liberados por la adenohipófisis hacia la periferia durante la secreción de ACTH. Su efecto es generado al unirse a sus receptores para opioides tipo m (MOR) y d (DOR). Estas moléculas presentan efectos antiinflamatorios, ya que disminuyen la quimiotaxis de neutrófilos y monocitos e inhiben la proliferación de linfocitos. También tienen la capacidad de estimular el eje HHA para la producción de GCs en la corteza adrenal y alteran la diferenciación de linfocitos hacia un perfil Th2.10,11

Activación de las INEI en el estrés agudo y crónico

Cuando el organismo se enfrenta a un estímulo estresante sea una infección, una lesión o la percepción, se activan las INEI con la finalidad de mantener un estado homeostático. La sutileza de la activación de estas interacciones depende del tipo de estímulo estresante, pues cada uno de ellos es reconocido de diferente forma y provoca una respuesta específica. Sin embargo, las consecuencias de la activación de las INEI se pueden estudiar de acuerdo con la duración en contacto con el estímulo estresante; aun cuando cada uno provoca consecuencias específicas, el contacto agudo con diferentes estímulos estresantes causa una respuesta similar, y lo mismo sucede con la exposición a estimulo estresantes de forma crónica. (Figura 3)

El estrés agudo

El estrés agudo se produce cuando un estímulo estresante está presente durante segundos, minutos u horas. El estímulo generado induce la activación del eje HHA y del SNS, lo que provoca la liberación de cortisol, DHEA y neurotransmisores como NA y A.  El estrés agudo es manejado eficientemente por la respuesta y activación de estos dos elementos activos simultáneamente; cuando el estímulo estresante se elimina, se manda la señal al SNC para reducir la actividad del HHA y SNS; el incremento de cortisol induce una realimentación negativa en el SNC que disminuye la secreción de CRH, provocando que la producción de los mediadores regrese a condiciones basales.

En la respuesta de estrés agudo, el estímulo estresante incide principalmente sobre el sistema límbico y sus efectos no inducen alteraciones numéricas leucocitarias, ni funcionales orgánicas; con frecuencia los ataques de pánico y los episodios psicóticos son mayores durante el estrés agudo, estos efectos se generan por la elevación de la concentración de cortisol, CRH y NA,  provocando el inicio del desarrollo de un amplio espectro de enfermedades metabólicas y neurosiquiatrías en personas susceptibles.12

La respuesta ante el estrés agudo induce un proceso de sensibilización en el SNC. Este proceso es dependiente de la alta concentración de cortisol que llega al cerebro durante la respuesta ante el estímulo estresante, induce el aumento de la densidad de receptores para GCs y para citocinas proinflamatorias en regiones como el hipotálamo y el hipocampo.

Esto provoca la fragilización de nuestro organismo ante estímulos estresantes posteriores, la finalidad de este proceso fisiológico es preparar al organismo ante la presencia de un estímulo estresante subsecuente; este mecanismo es denominado sensibilización central, y provoca que las regiones cerebrales sean estimuladas a concentraciones menores de GCs y citocinas, logrando una respuesta más rápida e intensa pero dañina para el organismo.

El estrés crónico

Cuando el estímulo estresante no desaparece en el corto plazo se dice que el estrés generado es crónico. En general, los efectos negativos asociados a la larga exposición a un estímulo estresante son principalmente debidos a la exposición sostenida de niveles elevados de cortisol, DHEA, A y NA, así como el aumento de la producción de radicales libres y disminución de antioxidantes; la aceleración de la edad celular, la inhibición crónica del SI con concentraciones elevadas de citocinas proinflamatorias, la inflamación de células endoteliales que provoca placas arterioescleróticas y el aumento del riesgo de la aparición de  enfermedades neurodegenerativas.

Durante el estrés crónico la respuesta del organismo es más compleja que durante el estrés agudo. En este caso se presenta una sucesión de eventos a lo largo del tiempo; el eje HHA y el SNS se activan por el estímulo estresante, por lo que la concentración de GCs y catecolaminas están elevados en la periferia; estos mediadores generan su efecto como la elevación de citocinas antiinflamatorias (IL‑4, IL-13, IL-5), con el fin de disminuir la concentración de las proinflamatorias.

Debido a la persistencia del estímulo estresante, se incrementa la secreción de citocinas proinflamatorias manteniendo al eje HHA y al SNS activos; al mantener las INEI activadas a lo largo del tiempo, se genera un equilibrio entre citocinas pro y antiinflamatorias en la periferia y un efecto similar se sucede entre el cortisol y la DHEA. El balance de mediadores en la periferia permite que se mantenga la funcionalidad ante la presencia crónica de un estímulo tensionante. A diferencia de la respuesta del estrés agudo, en el estrés crónico se presentan alteraciones orgánicas importantes.

La hipercortisolemia crónica puede ser neurotóxica para las estructuras cerebrales vulnerables como el hipocampo. La neurotoxicidad se manifiesta al nivel del hipocampo por una atrofia de las neuronas piramidales CA3 del cuerno de Amón por una disminución de su volumen y del número de neuronas en el  giro dentado; esta atrofia secundaria al estrés genera una disminución de la neurogénesis, la disminución de la síntesis de factores neurotrópicos como lo es el factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF), que inhibe la apoptosis celular; el aumento de la excitotoxicidad por la activación de las vías glutamatérgicas y una neurotoxicidad, debido a la disminución de la neuroplasticidad (inicialmente reversible, después permanente).13

El aumento de los niveles de cortisol inhibe la secreción de la hormona de crecimiento (GH) de la hipófisis, y los efectos del factor de crecimiento tipo insulina-1 (IGF-1) en sus órganos blanco; el exceso de CRH aumenta los niveles de somatostatina hipotalámica, inhibidor de la GH; esto también genera disminución de la secreción de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) debido al aumento de concentración de somatostatina inducida por CRH, lo que suprime la liberación de hormona estimulante de tiroides (TSH). El cortisol también inhibe la actividad de la enzima 5-deiodinasa, que convierte la tiroxina inactiva en triiodotironina activa en los tejidos periféricos blanco.

El eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG) es alterado también durante el estrés crónico; la CRH inhibe la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) del hipotálamo mientras que el cortisol suprime la actividad del eje reproductivo por la disminución en la secreción de GnRH, hormona folículo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH) y esteroides gonadales.

La susceptibilidad a infecciones y enfermedades autoinmunes aumenta por el cambio de diferenciación de un perfil tipo Th1 a Th2 que provocan las catecolaminas y el cortisol; éste último también puede generar atrofia importante en el timo, lo cual es una de las vías para generar la supresión del SI.

El efecto de las citocinas en el SNC

Cuando un individuo cursa una infección, se desencadenan en el organismo respuestas inmunológicas, metabólicas, endocrinas y nerviosas.14 La conducta se altera dramáticamente cuando se cursa con una enfermedad y se presentan síntomas característicos como fiebre, letargo, anorexia, náuseas, abatimiento, cambios en la cognición como efectos en la memoria y tiempo de reacción; disminución del libido, anhedonia, desórdenes del sueño, hiperalgesia, irritabilidad, aislamiento social y e incluso depresión en aquellos casos severos y crónicos.

Los cambios físicos y conductuales generados por las enfermedades son causados por mediadores solubles liberados por células del SI en el sitio de infección como la IL-1b, IL-6 y TNFa principalmente. Estas citocinas periféricas que dependen de sus niveles circulatorios, los cuales pueden ejercer un efecto en el SNC y provocar los síntomas conductuales de “enfermedad”.

Efectos conductuales inducidos por la respuesta inflamatoria

La conducta asociada a la enfermedad (del inglés Sickness behaviour) es un término usado para describir los cambios conductuales drásticos que se observan en pacientes y animales enfermos. Esta conducta es responsable de la reorganización de la percepción y su objetivo es generar acciones para permitirle al individuo enfermo enfrentarse al estímulo estresante.14 Estos cambios conductuales también aparecen en lesiones estériles, por ejemplo, en trauma o eventos isquémicos.15

El mecanismo responsable de los efectos conductuales en la enfermedad está relacionado con concentraciones locales o sistémicas elevadas de citocinas como IL-1b, IL-6 y TNFa. Dichos síntomas pueden ser inducidos por la administración individual o conjunta de estas citocinas proinflamatorias, por mitógenos como el LPS y la presencia de agentes infecciosos. Las citocinas proinflamatorias sirven como señales que el SNC reconoce e interpreta; la representación que hace el cerebro de la activación de SI reajusta las prioridades del organismo.16

El sickness behaviour es una expresión conductual de una estrategia organizada, que es crítica para la supervivencia del organismo al enfrentarse a patógenos, así como el miedo a enfrentarse a un depredador. Este estado tiene propiedades motivacionales, donde la motivación se define como un estado central que reorganiza las acciones y la percepción; esto significa que los cambios conductuales drásticos no son consecuencia de debilidad física o mental, más bien de un estado de motivación para hacer frente al estímulo tensionante.17

La aparición de estas alteraciones se presenta rápidamente después de la administración de citocinas en modelos animales, alcanzando su máxima expresión de 2 a 6 horas posteriores; transcurrido este tiempo los síntomas desaparecen gradualmente. Normalmente el sickness behaviour es reversible, ya que el organismo tiene un mecanismo de anti-inflamación que disminuye la concentración de las citocinas proinflamatorias y con ello la presencia de los cambios conductuales. Algunos mediadores solubles con función antiinflamatoria implicados en este proceso son el receptor antagonista de la IL-1b (IL-1RA), el receptor soluble de IL-1b tipo II (IL-1RII), la IL-10, el factor de crecimiento transformante-b (TGF-b), los GCs, algunos neuropéptidos y factores de crecimiento. La producción de mediadores antiinflamatorios favorece un balance entre pro y antiinflamación que permite la resolución del cuadro de daño.

Cuando la proinflamación es preponderante, el SI se mantiene activo, generando una respuesta inmunológica exacerbada que resultará en una inflamación crónica de bajo grado. Cuando existe un nuevo episodio de infección o daño periférico, la respuesta ante dicho estímulo estresante es exacerbada, por lo que las citocinas proinflamatorias y otros mediadores solubles en la periferia se secretan en altas concentraciones; este efecto impacta de manera directa la conducta y el estado de ánimo, además, exacerba la progresión de enfermedades neurodegenerativas.

El sickness behaviour es patológico cuando ocurre fuera de contexto inmunológico o presenta desproporción en su duración e intensidad; tres causas de la generación de este cuadro patológico son las siguientes:

  • La producción de citocinas proinflamatorias se lleva a cabo con una duración mayor a la normal.
  • Las moléculas antiinflamatorias son defectuosas o insuficientes para disminuir la inflamación.
  • Los circuitos neuronales que son blanco de mediadores proinflamatorios por estar sensibilizados.

El sickness behaviour presenta síntomas conductuales similares a los que se observan en pacientes con depresión mayor; estos pacientes tienen elevaciones significativas de citocinas proinflamatorias como la IL-6, lo que sugiere que la activación crónica del SI participa en el desarrollo de desórdenes depresivos. Algunos pacientes, que reciben de citocinas en émbolo como el IFNa para enfermedades virales o cáncer, presentan alteraciones psicopatológicas como síntomas depresivos y ansiedad dependiendo de la dosis, en 30 y 50 % respectivamente. (Tabla 2)

Mecanismos fisiopatológicos de las citocinas en el SNC

El cerebro monitorea la respuesta inmunológica periférica a través de las vías humoral y neural que actúan simultáneamente y mantienen al SNC informado del estado general del organismo. A pesar de que estas vías tienen mecanismos característicos, ambas envían una señal de activación al cerebro cuando hay un incremento en los niveles circulatorios de citocinas proinflamatorias como IL-1b, IL-6 y TNFa de forma local o sistémica. Este hecho induce la estimulación del SNC y la generación de alteraciones conductuales mediadas por citocinas.

La participación de la vía neural es de vital importancia en la respuesta del SNC; en esta vía la detección de citocinas proinflamatorias elevadas se genera por las fibras aferentes del nervio vago, que activan el troco encefálico, el hipotálamo y estructuras límbicas, por lo que se relaciona con la producción de fiebre y la activación de HHA. La importancia de esta vía en la activación del SNC y la generación de efectos conductuales es menor al compararla con el sickness behaviour, que es inducido por la vía humoral, aunque algunos síntomas como la fiebre sí se relacionan con ésta.

La vía humoral presenta mayor influencia en la generación del sickness behaviour; su efecto se basa principalmente en la identificación de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) y de citocinas proinflamatorias sobre células del SNC. Como se mencionó anteriormente, las citocinas tienen varios mecanismos directos para provocar una respuesta en el SNC, sin embargo, existen dos mecanismos principales que están relacionados con la generación de efectos conductuales.

  1. La activación de células con actividad tipo macrófago en el SNC. Estas células se encuentran en áreas circunventriculares que carecen de BHH y el plexo coroideo del SNC; el LPS y las altas concentraciones de IL-1b periférica pueden activar a estas células ya que presentan en su membrana receptores para IL-1b, TLR-4 y receptores para otras citocinas y PAMPs. La activación de estas células induce la síntesis de IL-1b y su liberación dentro del SNC, la cual se une a sus receptores en el AP, el PVN y el tronco encefálico. La diminución de la conducta social y la anorexia que se desarrolla en respuesta a LPS e IL-b periféricas están mediadas por la IL‑1b secretada en el cerebro.
  2. La activación de las células endoteliales de los vasos sanguíneos. Este mecanismo resulta en la producción local de citocinas e intermediarios moleculares como PGs de la serie E2 (PGE2) y NO; estos mediadores son producidos por las células endoteliales de los vasos sanguíneos y macrófagos perivasculares por la exposición de IL-1b. Las PGE2 son un mediador que genera fiebre y activa el eje HHA; esta difunde al parénquima cerebral y actúa a través de sus receptores neuronales EP3 y EP4 localizados en las células del tronco encefálico, en las estructuras hipotalámicas involucradas en la activación de HHA y la regulación de la temperatura corporal. Estas áreas cerebrales involucran el núcleo catecolaminérgico del tronco encefálico, en PVN del hipotálamo y el área preóptica ventromedial.14 La activación del HHA y la generación de fiebre se ven atenuadas cuando se utilizan inhibidores de la enzima ciclooxigenasa‑2 (COX-2), acontecimiento que ejemplifica la importancia de la PGs en el sickness behaviour y en las INEI.

Hasta este momento la evidencia clínica y experimental sugiere que la IL-1b es el mediador predominante de la generación de sickness behaviour en el cerebro. La administración en modelos animales de esta citocina en la periferia o en el ventrículo lateral del cerebro induce todos los componentes centrales de la reacción de fase aguda, incluyendo fiebre, activación del eje HHA y conductas tipo depresivas.

Las citocinas proinflamatorias pueden influir en el comportamiento por medio de una serie de mecanismos identificados, los cuales comprenden efectos sobre la función de neurotransmisores, la actividad neuroendocrina y la plasticidad neural.  Algunos de estos mecanismos son los siguientes:

  • La activación de la indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO)

Las citocinas proinflamatorias disminuyen la concentración de 5-HT y provocan el aumento del ácido quinurénico (KYNA) y del ácido quinolínico (QUIN) en el SNC. Este efecto se logra por la activación directa de la IDO, la cual metaboliza el Trp pero no genera 5-HT, produce QUIN y KYNA. Estas dos moléculas intervienen en la neurotransmisión glutamatérgica; el KYNA es antagonista de receptores de glutamato y evita la liberación de dopamina (DA), y el QUIN es agonista de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) de glutamato, que contribuye a la excesiva señalización glutamatérgica.

  • La disminución de la concentración de tetrahidrobiopterina (BH4)

Esta molécula es un cofactor para las enzimas triptófano hidroxilasa y la tirosina hidroxilasa, la cuales están involucradas en la producción de 5-HT y DA. La disminución de esta molécula por las citocinas proinflamatorias se produce por dos procesos: el primero de ellos se caracteriza por el exceso de la demanda de BH4, ya que también es cofactor de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) que produce NO. El otro proceso es por la degradación de BH4 por el exceso de radicales libres de oxígeno y nitrógeno que generan las citocinas proinflamatorias, pues esta molécula es muy sensible al estrés oxidativo.

  • La activación del p38 de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK)

Las citocinas proinflamatorias activan la vía de las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK), como la p38 MAPK. Esta activación en el cerebro genera el aumento de la expresión y la función de transportadores de 5-HT, NA, DA y por ello la recaptura neuronal de estos neurotransmisores. La p38 MAPK también estimula la secreción de glutamato por los astrocitos y disminuye la expresión de receptores de glutamato en estas células, lo que provoca neurotoxicidad por la alta concentración en el espacio sináptico. De manera secundaria, la elevada concentración de glutamato disminuye la producción del BDNF, relevante para la neurogénesis.

  • La disminución del tono GABAérgico

El ácido g–aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor importante en la modulación de la respuesta inflamatoria ya que disminuye la producción de citocinas proinflamatorias por medio de la inhibición de NF-kB y a p38 MAPK. Las citocinas en el cerebro pueden disminuir la concentración de GABA, lo que genera el aumento de citocinas proinflamatorias cerebrales.

  • La degradación de acetilcolina

La ACh inhibe la respuesta inflamatoria: las citocinas proinflamatorias en cerebro, como la IL-1b, aumentan la producción y actividad de la enzima acetilcolinesterasa, lo que provoca directamente la inhibición de la liberación de ACh por las neuronas hipocampales; la disminución de la producción de ACh no permite su liberación en respuesta a la activación de reflejo antiinflamatorio vagal, por lo que la ACh no puede ejercer su función periférica de inhibir la producción de citocinas.

Conclusión

La funcionalidad de las interacciones neuroendocrinoinmunológicas a lo largo del tiempo depende de las condiciones biológicas del individuo y la interacción con su entorno, por ello algunos individuos presentan mayor o menor eficiencia en su respuesta ante los estímulos estresantes. Si bien es cierto que todos estamos expuestos a estímulos estresantes, no todos nos enfermamos por este hecho, lo que demuestra que adicionalmente a la respuesta fisiológica al estrés existen otros factores que generan una mayor predisposición a desarrollar ciertos padecimientos. La compresión de esta repuesta fisiológica, implica una visión integral que englobe la influencia hormonal, nerviosa e inmunológica que el individuo presenta ante la interacción continua con su entorno; la aplicación clínica de este conocimiento supone que la terapéutica esté encaminada a buscar una restauración fisiológica de todos estos parámetros de forma conjunta y no solo alguno de ellos.

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