Osteoporosis

Aldo Iván García Contreras

Secretaría de Salud, Hospital General de México, Eduardo Liceaga, Servicio de Endocrinología. Ciudad de México, México.

Antonio González Chávez

Secretaría de Salud, Hospital General de México, Eduardo Liceaga, Servicio de Medicina Interna. Ciudad de México, México.

 

Definición

La osteoporosis se define como un trastorno esquelético sistémico caracterizado por masa ósea baja y deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, con el consecuente incremento de la fragilidad ósea y una mayor susceptibilidad a fracturas.1

El diagnóstico de osteoporosis actualmente se basa en la medición cuantitativa de la masa ósea mediante absorciometría por rayos X de energía dual (DXA). La Organización Mundial de la Salud define operacionalmente la osteoporosis basándose en la medición de la densidad mineral ósea (DMO) por medio de una DXA.2

Los sitios que deben evaluarse son la columna vertebral, el cuello femoral y en ciertos casos el tercio distal de antebrazo. Existen dos valores reportados: el T-score y el Z-score. El T-score compara los valores de la DMO del paciente con los valores promedio de la DMO de una población sana y joven del mismo sexo (alrededor de 30 años), y lo reporta en desviaciones estándar (DE). El Z-score compara la DMO del paciente con la DMO promedio de una población de la misma edad y sexo, y también se reporta en DE. El T-score se utiliza en pacientes posmenopáusicas y hombres mayores de 50 años.

En este sentido, dependiendo la desviación estándar de la densidad mineral ósea podemos definir como:

  • Normal: T-score mayor o igual a –1.0 DE.
  • Osteopenia o masa ósea disminuida: T-score menor de –1.0 DE y mayor de –2.5 DE.
  • Osteoporosis: T-score menor de –2.5 DE.
  • Osteoporosis severa: T-score menor de –2.5 DE más la presencia de una o más fracturas por fragilidad.

Epidemiología

La osteoporosis afecta más a mujeres que a hombres, e incrementa su presentación en el periodo de la posmenopausia. En Estados Unidos se estima que 16.8 millones (54 %) de las mujeres blancas posmenopáusicas tienen una masa ósea baja y 9.4 millones (30 %) tienen osteoporosis. En México se estima una prevalencia de osteoporosis de 16 % y de osteopenia de 57 % en la columna lumbar y la cadera, en las mujeres mayores de 50 años.3 Hasta 60 % de las mujeres osteoporóticas experimentan una o más fracturas por fragilidad. Con la edad se incrementa el riesgo de presentar osteoporosis.

En lo que respecta los costos de la enfermedad, se comenta que en Estados Unidos los costos por fractura osteoporótica ascendieron a los 20,000 millones de dólares en el año 2000. El costo estimado durante el primer año de la fractura de cadera es de 21,000 dólares por persona.

La probabilidad de que un paciente mayor de 50 años presente fractura de cadera durante su vida es de 14 % para mujeres blancas y de entre 5 y 6 % para hombres blancos. El riesgo para los afroamericanos es más bajo (6 y 3 % para hombres y mujeres, respectivamente). En México se ha calculado este riesgo en 8.5 para mujeres y 3.8 % para hombres.

La incidencia de fractura de cadera se incrementa exponencialmente con la edad en ambos géneros. En las mujeres menores de 35 años, la incidencia es de 2/100,000; sin embargo, es de 3,032/100,000 personas por año en las mayores de 85 años. En los hombres es de 4 y 1,909/100,000, respectivamente. El declive en la DMO, la pérdida de reflejos protectores ante una caída y el incremento en la frecuencia de las caídas en las personas ancianas son responsables de este alto porcentaje de fracturas de cadera, ya que 52 % de estas fracturas se encuentran en edades mayores de 80 años.

En lo que respecta a las fracturas vertebrales, su epidemiología es menos característica, ya que hasta 70% son infradiagnosticadas. De la misma manera, este tipo de fracturas se incrementan con la edad y tienen una mayor mortalidad. La fractura de antebrazo distal (fractura de Colles) tiene una mayor presentación entre los 40 y 60 años y no se asocia a mayor mortalidad, pero, al igual que las de cadera y columna, predice el riesgo de una nueva fractura a otro nivel.

A pesar de estas cifras, y a pesar de la disponibilidad de medicamentos efectivos para osteoporosis, varios pacientes que han sufrido una fractura osteoporótica no reciben una prevención secundaria adecuada para futuras fracturas.4

Patogénesis

La fisiopatología de la osteoporosis posmenopáusica es multifactorial influyendo factores genéticos, ambientales e individuales, los cuales se traducen en la incapacidad para lograr un óptimo pico de masa ósea, una pérdida ósea por elevada resorción ósea y un inadecuado reemplazo de hueso perdido.

El pico de masa ósea es la cantidad máxima de masa ósea de hueso formada en cierto periodo de vida de un individuo. En el ser humano, el crecimiento óseo se inicia en la vida embrionaria y su densidad ósea aumenta durante el periodo de desarrollo y continúa su incremento incluso después de que el crecimiento en altura se detiene, y alcanza el máximo entre los 25 y los 30 años para el hueso trabecular y los 35-40 años para el hueso cortical. Se calcula que 90 % del pico de masa ósea se adquiere antes de los 20 años, y un 10 % adicional, entre los 20 y los 35 años de edad. A partir de los 35 años se inicia una pérdida lenta y progresiva ligada al envejecimiento, que en la mujer se acelera de forma importante tras la menopausia.

Los factores genéticos explican entre 60 y 80 % de la variabilidad interindividual de la masa ósea, contribuyendo en un menor porcentaje (20‑40 %) los factores ambientales (dieta, actividad física, tabaquismo, consumo de alcohol); si bien los factores ambientales contribuyen en un menor porcentaje, no dejan de ser relevantes, ya que sobre ellos pueden realizarse varias medidas de prevención.

Los estrógenos juegan un papel central en la biología del osteoblasto, pues contribuyen a la diferenciación de esta línea celular, incrementan la diferenciación de preosteoblasto a osteoblasto y disminuyen la apoptosis de los osteoblastos y los osteocitos. Los estrógenos a nivel del osteoblasto también disminuyen la expresión del ligando del receptor activador del factor nuclear-κB (RANKL), una molécula central en la activación del osteoclasto, los cuales cuentan con un receptor conocido como RANK. Además, aumentan la producción de osteoprotegerina (OP), un receptor «señuelo», soluble y antagonista de RANKL, con lo que disminuye la activación osteoclástica.

Como es de esperarse, la disminución de estrógenos lleva a un incremento en la frecuencia de activación de la unidad básica multicelular, a una extensión del periodo de resorción ósea y a un acortamiento del periodo de formación ósea. Este desbalance neto provoca una fase acelerada de pérdida ósea y un flujo neto de calcio al líquido extracelular derivado del esqueleto. Como mecanismo compensatorio, para limitar un estado de hipercalcemia, se incrementa la eliminación de calcio renal, disminuye la absorción intestinal de calcio y se suprime parcialmente la secreción de hormona paratiroidea. Dicho estado causa un balance de calcio corporal total negativo por pérdidas esqueléticas.

Otros déficits hormonales se presentan en el envejecimiento, como la disminución de GH, IGF-1 y vitamina D, los cuales tienen un efecto negativo sobre el hueso. También existen factores locales que predisponen a la disminución de la DMO, como IL-1 y TNF-α, estos se encuentran elevados en las mujeres posmenopáusicas.5

Evaluación clínica y diagnóstico

La osteoporosis puede ser dividida en primaria y secundaria. La presentación primaria se refiere a la osteoporosis posmenopáusica y a la asociada a la edad, también conocidas como osteoporosis de tipo I y de tipo II, respectivamente. La osteoporosis secundaria se refiere a todas las otras condiciones que no ocurren como parte del fenómeno normal de envejecimiento, y en las cuales se incluyen alteraciones en el estilo de vida, fármacos y enfermedades endocrinológicas, hematológicas, gastroenterológicas y reumatológicas, principalmente.

El diagnóstico de osteoporosis se realiza por medio de una historia clínica y un examen físico detallado, junto a los valores de una densitometría ósea (DXA), como se comentó previamente. Además, puede realizarse el diagnóstico clínicamente en pacientes que presentan antecedente de fractura por fragilidad. La Fundación Nacional de Osteoporosis (National Foundation Osteoporosis, NOF) recomienda realizar un escrutinio por medio de DXA a la siguiente población:6

  • Mujeres de 65 años o más
  • Hombres de 70 años o más
  • Mujeres jóvenes posmenopáusicas, mujeres en climaterio y hombres de 50 a 69 años con factores de riesgo clínicos para fractura
  • Adultos con fractura después de los 50 años de edad
  • Adultos con condiciones o uso de medicamentos asociados a pérdida ósea

Sin embargo, hay que destacar que una gran cantidad de fracturas se llevan a cabo en pacientes que se encuentran con osteopenia, por lo que la baja sensibilidad y el bajo valor predictivo positivo usando sólo la DMO para la predicción de fractura han originado el desarrollo de nuevas estrategias, como algunos algoritmos que toman en cuenta factores de riesgo clínicos para presentar una fractura, además de la DMO.

Identificar factores de riesgo clínicos mejora la predicción de fracturas. Entre los algoritmos más conocidos se encuentra el llamado Fracture Risk Assessment Tool (FRAX), desarrollado por la OMS, el cual calcula el riesgo que tienen una persona de presentar una fractura osteoporótica mayor (fractura de columna, húmero o antebrazo) o de cadera en los próximos 10 años. El objetivo principal del FRAX es identificar a las personas con un riesgo alto de fractura para iniciar medidas y tratamiento farmacológico para osteoporosis. Se recomienda iniciar el tratamiento farmacológico cuando el porcentaje del riesgo de presentar una fractura osteoporótica mayor sea igual o mayor de 20 % o el riesgo de presentar una fractura de cadera sea igual o mayor de 3 %.

El FRAX no es una herramienta perfecta. Se ha comentado que en algunas circunstancias subestima el riesgo de fractura, solo toma en cuenta 11 variables clínicas, con lo que obviamente deja de valorar otros factores de riesgo importantes (sarcopenia, niveles de vitamina D, déficit visual o auditivo, etc.), además sólo toma en cuenta edades entre 40 y 90 años, entre otros defectos. Sin embargo, es una de las primeras herramientas clínicas disponibles, con la cual se intenta evaluar la calidad ósea y el riesgo de fractura, y, a partir de esto, tomar decisiones de inicio de tratamiento, incluso sin conocer la densidad mineral ósea de la persona. Es un herramienta validada en varios países, incluyendo México, pues tiene la ventaja de ser una herramienta gratuita con sólo entrar a la siguiente dirección electrónica http://www.shef.ac.uk/FRAX.7

Otro aspecto muy importante en el diagnóstico de osteoporosis descartar causas secundarias. Para ello es importante la historia clínica, un examen físico y estudios de laboratorio y gabinete realizados para este fin. En la siguiente tabla se describen los diferentes tipos de estudios que deben realizarse ante un paciente, por supuesto siempre tomando en cuenta su contexto clínico.8,9 (Tabla 1)

Tabla 1.

Pruebas diagnósticas en el abordaje inicial de un paciente con osteoporosis

Prueba diagnóstica Propósito
·Historia y examen físico

·DXA de columna y cadera

·Identificar factores de riesgo para fracturas, enfermedades subyacentes y uso de fármacos

·Cuantificar la densidad mineral ósea

Prueba diagnóstica Para detectar o excluir
Biometría hemática completa Anemia como en el mieloma/enfermedad celiaca
Leucocitosis en la leucemia
Pruebas de función renal y hepática Insuficiencia renal o hepática/abuso de alcohol
Calcio y fósforo sérico Hiperparatiroidismo primario/mieloma
Proteína C reactiva sérica Inflamación/infección crónica
Fosfatasa alcalina osteoespecífica Enfermedad de Paget/osteomalacia
25-hidroxivitamina D sérica Déficit de vitamina D
Hormona estimulante de tiroides Hipertiroidismo
Testosterona libre sérica (hombres) Hipogonadismo masculino
Glucosa sérica en ayuno Diabetes mellitus
Paratohormona sérica intacta Hiperparatiroidismo primario o secundario
Electroforesis de proteínas séricas y urinarias MGUS, mieloma
Excreción de calcio en orina de 24 horas (con creatinina y sodio urinario de control) Hipercalciuria
Anticuerpos antiendomisio y antigliadina Enfermedad celiaca
Anticuerpos antiVIH Enfermedad del VIH
Prueba de supresión de cortisol sérico tras dosis bajas de dexametasona (1 mg) Síndrome de Cushing
Triptasa sérica y excreción urinaria de histamina Mastocitosis sistémica
Secuenciación del gen COL1A Osteogénesis imperfecta
Biopsia ósea de la cresta iliaca Mastocitosis sistémica, MGUS/mieloma, osteomalacia, linfoma, leucemia

 

La radiografía simple de columna toracolumbar y pelvis ayuda a documentar fracturas asintomáticas. Una fractura vertebral por aplastamiento es consistente con el diagnóstico de osteoporosis y razón suficiente para iniciar tratamiento farmacológico; sin embargo, muchas de ellas pasan desapercibidas por varios años, por lo que deberá realizarse una radiografía simple de columna lumbosacra a la siguiente población:

  • Todas las mujeres mayores de 70 y hombres mayores de 80 años
  • En las mujeres de 65 a 69 y los hombres de 75 a 79 años, si el T-score de la DMO es de –1.5 DE o menos.
  • En las mujeres posmenopáusicas de 50 a 64 y los hombres de 50 a 69 años de edad con factores de riesgo específicos:
  • -Fractura por trauma de baja intensidad
  • -Antecedente de pérdida de 4 cm de altura
  • -Tratamiento reciente o actual con glucocorticoides

Tratamiento

A todo paciente debe aconsejársele sobre acciones para disminuir el riesgo de fracturas, además de la importancia del ejercicio, buena ingesta de calcio y vitamina D. Antes del tratamiento es importante haber descartado casusas secundarias de osteoporosis. En general, el tratamiento puede dividirse en medidas no farmacológicas y farmacológicas.

 

Medidas no farmacológicas

El ejercicio constante mejora la agilidad, resistencia, postura y balance, disminuyendo el riesgo de caídas, además, deben identificarse y solucionarse condiciones que incrementan el riesgo de caídas, como alteraciones visuales, auditivas y de la marcha; medicamentos que provoquen incoordinación o inestabilidad (antihipertensivos, hipnóticos, benzodiazepinas), y evitar caídas por medio de acciones cotidianas muy sencillas (uso de pasamanos en casa y el baño, uso de bastón, entre otras). Caminar, trotar, subir escaleras y bailar son actividades sencillas que tienen un gran beneficio. Suspender el hábito del cigarro y la ingesta excesiva de alcohol es fundamental.

Estudios clínicos controlados han demostrado que la combinación de suplementos de calcio y vitamina D logra disminuir el riesgo de fractura. Si no se consigue una dieta suficiente en calcio, pueden indicarse suplementos. Se recomienda que el hombre de entre 50 y 70 años consuma 1,000 mg de calcio al día, mientras que la mujer mayor de 50 años y el hombre mayor de 70 años consuman 1,200 mg por día. Una ingesta excesiva tiene probables efectos nocivos, como el incremento en el riesgo de desarrollo de litiasis renal, enfermedad cardiovascular y evento cerebrovascular. La vitamina D juega un papel importante en la absorción de calcio, salud ósea, rendimiento muscular, balance y riesgo de caídas. Se recomienda una ingesta de vitamina D de 800 a 1,000 UI por día para adultos de 50 años en adelante.

Medidas farmacológicas

Las guías de la NOF recomiendan el inicio de tratamiento para la osteoporosis en las siguientes condiciones:

  • T-score menor o igual de –2.5 DE en la columna lumbar, el cuello femoral, la cadera total o el tercio distal del antebrazo (después de excluir causas secundarias)
  • Antecedente de fractura de cadera o de columna vertebral (clínica o por estudio de imagen)
  • Masa ósea baja u osteopenia (T-score entre –1.0 y –2.5) y una probabilidad a 10 años de presentar una fractura osteoporótica mayor o de cadera, mayor de 20 o 3 %, respectivamente, usando el método de FRAX.

Los medicamentos para osteoporosis han demostrado ser eficaces en lo que respecta a disminuir el número de fracturas por «fragilidad». De manera general, pueden dividirse en dos grupos, dependiendo de su acción sobre el remodelamiento óseo: antirresortivos y anabólicos.

  • Estrógenos

No hay duda de los efectos benéficos que tienen los estrógenos sobre el hueso. Durante muchos años, la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos (TRH) fue el pilar del tratamiento para la osteoporosis, ya que, además de las acciones protectoras sobre el hueso, se pensaba que tenía acciones benéficas a nivel cardiovascular, síntomas locales de hipoestrogenismo y mortalidad. Sin embargo, luego de algunos estudios clínicos aleatorizados, la visión de este tipo de medicamentos cambió radicalmente. El resultado de estos estudios, principalmente el conocido como Women’s Health Initiative (WHI) y el Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, señalaron que el uso de estrógenos en las mujeres posmenopáusicas se asocia a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (infarto agudo de miocardio y muerte), evento vascular cerebral, cáncer de mama y demencia; si bien también se demostró su beneficio sobre el tejido óseo, el riesgo sobrepasaba el beneficio para justificar su utilización, por lo que su recomendación disminuyó de manera significativa.

Revisiones posteriores de estos estudios han demostrado que, a pesar de esos resultados, un grupo específico de pacientes podría beneficiarse de su uso sin mayor riesgo; los factores principales son la edad de la paciente y el periodo transcurrido después de la menopausia, por lo que concluyeron que el riesgo es mínimo si la terapia inicia en mujeres menores de 60 años y en las que han transcurrido menos de 10 años de menopausia. Además, se ha observado que la ruta de administración (oral frente a subcutánea), el tipo de estrógeno (estrógenos equinos conjugados frente a preparaciones con etinilestradiol) y la dosis son factores que hay que considerar, sin dejar de lado las contraindicaciones absolutas del uso de estrógenos. Por lo tanto, la decisión de iniciar la TRH requiere una valoración de cada paciente, tomando en cuenta los riesgos y los beneficios.

Moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM)

Los moduladores selectivos del receptor de estrógenos actúan como agonistas o antagonistas de estrógenos, dependiendo del tejido en el que actúan. Un representante de esta familia de medicamentos es el raloxifeno, el cual inhibe completamente la acción de estrógenos en el tejido mamario y en el endometrio, además actúa como un agonista estrogénico sobre el hueso y el metabolismo de los lípidos, conservando los efectos benéficos de los estrógenos sobre estos sitios; es el primer medicamento de esta familia autorizado para la osteoporosis posmenopáusica.

Se ha logrado demostrar el aumento de este medicamento sobre la DMO de columna y cadera, y su beneficio al disminuir la frecuencia de fracturas vertebrales, sin que se haya logrado demostrar un beneficio en las fracturas no vertebrales. La dosis del medicamento es de 60 mg cada 24 horas; entre sus efectos adversos más importantes se encuentra el incremento del riesgo de tromboembolismo y el de la intensidad y frecuencia de bochornos. En un futuro se aprobarán nuevos SERM, como el bazedoxifeno.

Bifosfonatos

Los bisfosfonatos se clasifican en dos grupos: los simples o no nitrogenados (clodronato y etidronato) y los nitrogenados (alendronato, ibandronato, pamidronato, risedronato y zoledronato). Los bisfosfonatos disminuyen la resorción ósea a través de varios mecanismos de acción, los que no contienen nitrógeno se incorporan dentro de los análogos no hidrosolubles del ATP, inhibiendo enzimas intracelulares dependientes de ATP y afectando la generación energética celular y la sobrevida de los osteoclastos, además de alterar el ensamblaje adecuado de su citoesqueleto.

Los nitrogenados, en el espacio extracelular, se fijan al calcio y estabilizan el fosfato cálcico dentro de la matriz ósea, impidiendo su disolución; en los osteoclastos a nivel intracelular inhiben la enzima farsenil pirofosfato sintetasa y geranilgeranil difosfato, impidiendo la frenilación y el anclaje de pequeñas GTPasas o proteínas pequeñas fijadoras de ATP en las membranas celulares, que son requeridas para la sobrevida de los osteoclastos.

Su biodisponibilidad es baja, entre 1 y 3 % de la dosis ingerida, e influyen en su absorción la ingesta de calcio, hierro, café, té, jugos y comidas en general, por lo que se recomienda que se consuman sólo con agua y en ayuno (por lo menos no consumir comidas u otro medicamento 45 min después de su ingesta), además de no recostarse luego de su consumo las siguientes 2 horas.

Son rápidamente eliminados del plasma, cerca de 50 % se deposita en el hueso y el resto se excreta por la orina. El uso y la eficacia de estos medicamentos se ha probado al disminuir la incidencia de fracturas por fragilidad en pacientes posmenopáusicas, así como en otras causas secundarias de osteoporosis, por ejemplo, uso de esteroides.

El alendronato disminuye la incidencia de fracturas de columna y de cadera en 50 % a los 3 años en los pacientes con fractura previa y en 48 % en los pacientes sin antecedente de fractura vertebral. El ibandronato disminuye la incidencia de fracturas vertebrales 50 % en 3 años, pero la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales no ha sido documentada. Por su parte, el risedronato disminuye la incidencia de fractura vertebral entre 41 y 49 % y de fracturas no vertebrales 36 %. El zoledronato se administra intravenosamente y logra disminuir la incidencia de fracturas vertebrales cerca de 70 %, fracturas de cadera 41 % y fracturas no vertebrales cerca de 25 %.

Los efectos adversos son similares a los de todos los bisfosfonatos, y los más comunes incluyen esofagitis y úlcera gástrica; también pueden afectar la función renal, por lo que están contraindicados en pacientes con un filtrado glomerular menor de 30 mL/min; debe vigilarse la función renal previamente y en el seguimiento del uso de estos medicamentos. La osteonecrosis de la mandíbula y fracturas atípicas también han sido reportadas, complicaciones que parecen depender de la dosis acumulada y el tiempo de exposición a estos fármacos. (Tabla 2)

Tabla 2.

Dosis, vía y periodo de administración

Fármaco Vía de administración Dosis (mg)
Oral Intravenosa Diaria Semanal Mensual Anual
Alendronato X 10 70
Risedronato X 5 35
Ibandronato X X 2.5 150
Zoledronato X 5

 

Denosumab

El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra el ligando del receptor activador del factor nuclear κB (RANKL), un factor de diferenciación osteoclástica, con lo que se disminuye la resorción ósea. Se ha demostrado su eficacia en la disminución de la incidencia tanto de fracturas vertebrales como no vertebrales en mujeres posmenopáusicas. La dosis es de 60 mg cada seis meses y su vía de administración es subcutánea. Entre los efectos adversos se encuentran hipocalcemia, celulitis y rash; también se ha asociado a fracturas de fémur atípicas y osteonecrosis de la mandíbula.

Hormona paratiroidea (teriparatide)

Cuando se administra paratohormona (PTH) de manera intermitente y en bajas dosis, se estimula la formación ósea. Esta puede ser administrada como la hormona intacta (1‑84 aminoácidos) o como el fragmento de 1‑34 aminoácidos. En contraste a otras terapias para osteoporosis, la teriparatida es un agente anabólico que estimula el remodelamiento y la formación ósea, además está autorizado para su uso en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fractura, así como en pacientes expuestos de manera crónica a esteroides. Se administra de manera subcutánea, todos los días en dosis de 20 µg/día durante 18 meses. No se aconseja su uso en pacientes con antecedente de radiación, metástasis óseas, hipercalcemia o de malignidad ósea, ya que se ha asociado a sarcomas óseos en ratas.

La elección del tratamiento farmacológico debe basarse en la eficacia, seguridad, costo, conveniencia y otros factores relacionados con el paciente, como antecedentes de fractura por fragilidad.

Referencias

  1. NIH Consensus development panel on osteoporosis prevention, diagnosis and therapy. JAMA 2001;285:785-95.
  2. World Health Organization. Assesment of fracture risk and its aplication to screening for postmenopausal osteoporosis. WHO Technical report series. Ginebra, Suiza 1994.
  3. Clark P, Lavielle P, Franco-Marina F, et al. Incidence rates and lifetime risk of hip fractures in Mexicans over 50 years of age: a population-based study. Osteoporosis Int 2005;16(12):2025-30.
  4. Diab D, Watts N. Diagnosis and treatment of osteoporosis in older adults. Endocrinol Metab Clin N Am 2013;42:305-17.
  5. Armas L, Recker R. Patophysiology of osteoporosis: new mechanistic insights. Endocrinol Metab Clin N Am 2012;41:475-86.
  6. Cosman F, Lindsay R, LeBoff M, et al. National Osteoporosis Foundation. Clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2014.
  7. Baim S. Assessment of fracture risk. Rheum Dis Clin N Am 2011;37:453-70.
  8. Reza A. Osteoporosis: aspectos generales de su evolución y tratamiento. En: Mendoza V, Reza A, editores. Enfermedades del metabolismo óseo y mineral. México D. F.: Alfil. 335-53.
  9. Hofbauer LC, Hamann C, Ebeling P. Approach to the patient with secondary osteoporosis. Eur J Endocrinol 2010;162:1009-20.

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