Nacimiento Pretérmino e Infecciones durante el Embarazo

Felipe Vadillo-Ortega

Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Medicina Genómica y Facultad de Medicina,UNAM. Ciudad de México, México.

Guadalupe del Carmen Estrada Gutiérrez

Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes. Ciudad de México, México.

 

Introducción

El nacimiento pretérmino es un problema de salud que complica aproximadamente 10 % de todos los embarazos, de atención costosa y con consecuencias múltiples a corto y largo plazo. Esta complicación del embarazo se asocia frecuentemente a infecciones de vías urinarias, cervicovaginales o intrauterinas; por ello, se considera que las infecciones que afectan al compartimiento intrauterino son una causa directa del nacimiento pretérmino.

Es importante señalar que la prevalencia mundial del nacimiento pretérmino se ha incrementado en los últimos años, lo que pone de manifiesto que a pesar de todo el conocimiento acumulado, no contamos con lo necesario para modificar la historia natural de esta patología obstétrica. Por esta razón, consideramos pertinente revisar la información científica más reciente y destacar los huecos de información más importantes en la asociación de infecciones durante el embarazo y el nacimiento pretérmino.

 

Definición del nacimiento pretérmino

El nacimiento pretérmino (NPT) es el que ocurre antes de las 37 semanas o 259 días de gestación cumplidos y es uno de los problemas de salud más relevantes en todo el mundo de acuerdo con la World Health Organization (WHO)1,2 y en México, no es la excepción3. Su importancia deriva de su prevalencia y de las complicaciones que provoca, ya que explica hasta 75 % de las muertes neonatales y cerca de la mitad de la morbilidad neurológica, muchas veces grave, a corto y largo plazo4-6.

Epidemiología

En México tenemos alrededor de 2 millones de nacimientos cada año, de los cuales cerca de 200,000 nacen prematuramente.3 La situación es grave en infantes con prematuridad extrema (menos de 32 semanas de embarazo), cuya quinta parte no sobrevive el primer año y hasta 60 % de los supervivientes tienen enfermedades crónicas de pulmones, gastrointestinales, discapacidades neurológicas como problemas de lenguaje y aprendizaje; trastorno por déficit de atención, dificultades socioemocionales, deterioro sensorial, visual y auditivo, retraso mental y parálisis cerebral 4,7. Por lo anterior, además de las pérdidas de vidas, el nacimiento prematuro representa costos económicos y emocionales a largo plazo para las familias y las comunidades.

La prevalencia de nacimiento pretérmino en México se ha mantenido durante muchos años en alrededor de 10 % y menos del 1 % de todos los embarazos (cerca de 20,000 recién nacidos al año) corresponden a nacimiento antes de las 28 semanas, que se consideran no viables.3,8

 

El nacimiento pretérmino es un síndrome

El origen del nacimiento pretérmino es heterogéneo y por ello debe ser considerado un síndrome obstétrico.9,10 La forma clínica más común del nacimiento pretérmino es la ruptura prematura de membranas, que explica hasta 40 % de todos los casos,11 seguida por el parto pretérmino que tiene prevalencia de 30 % y hasta 25 % del total se explica por indicaciones médicas de interrupción del embarazo antes del término.9 No más de 5% de los NPT se asocian con incompetencia ístmico cervical. (Tabla 1)

 

Tabla 1.

Causas asociadas al nacimiento pretérmino

Condición clínica Definición
Ruptura prematura de membranas Salida espontánea transvaginal de líquido amniótico a través de una solución de continuidad de las membranas corioamnióticas, al menos 2 horas antes del inicio de trabajo de parto espontáneo.
Parto pretérmino Presencia de contracciones uterinas espontáneas, periódicas y efectivas, que se acompañan con cambios cervicales.
Incompetencia ístmico cervical Incapacidad del cuello uterino para retener el embarazo durante el segundo trimestre en ausencia de trabajo de parto.
Nacimiento pretérmino indicado Nacimiento inducido por presencia de complicaciones maternas o fetales que ponen en peligro la vida de cualquiera.

 

La etiología de cada una de las patologías obstétricas que desencadenan el nacimiento pretérmino, excluyendo el nacimiento inducido, son también poco conocidas, aunque todos los mecanismos fisiopatológicos parecen coincidir en una ruta final caracterizada por activación de la respuesta inflamatoria intrauterina.

Mecanismos del trabajo de parto normal y pretérmino

Los mecanismos que coordinan el inicio y progresión del trabajo de parto humano permanecen sin ser completamente conocidos hasta la fecha, aunque contamos con evidencia de que incluyen una etapa común de activación de la respuesta inflamatoria que, de manera característica, permanece circunscrita al espacio intrauterino.9,12,13 Los mediadores solubles de las células inflamatorias se consideran los disparadores de las respuestas tisulares que se manifiestan como parto normal, parto pretérmino o ruptura prematura de membranas.14,15

Aún permanece desconocido el mecanismo alterno que conduce a la activación selectiva prematura de todos los eventos del trabajo de parto, denominado parto pretérmino; o a la activación selectiva de procesos que resultan en la ruptura aislada de las membranas fetales, condición conocida como ruptura prematura de las membranas corioamnióticas.

La activación de los tejidos que participan en el trabajo de parto y que incluyen al miometrio, al cérvix y a las membranas corioamnióticas, parece seguir una secuencia consistente en las siguientes cuatro etapas:

  1. El primer cambio detectado en el ambiente intrauterino cuando se inicia el trabajo de parto consiste en la quimioatracción y reclutamiento de leucocitos al espacio intrauterino, que ocurre en las últimas semanas de la gestación en condiciones normales o en cualquier momento de la gestación en presencia de infección.16,17

 

Las células inmunológicas reclutadas incluyen polimorfonucleares, monocitos, linfocitos B y linfocitos T, que permanecen en la frontera entre la madre y el producto, en una zona conocida como coriodecidual en el embarazo y parto normales.17,18 En condiciones de infección, las células inmunológicas pueden infiltrar las membranas corioamnióticas, la placenta o al cordón umbilical.18 La mayor parte de estas células, están localizadas de forma normal en diferentes tejidos linfoides maternos y son atraídas al microambiente intrauterino mediante señales específicas, secretadas por células residentes de las membranas corioamnióticas que incluyen CCL2 (antes MCP-1), CCL3 (antes MIP-1a), CCL4 (antes MIP-1b), CCL5 (antes RANTES), CXCL8 (antes IL-8) y CXCL10 (antes IP-10).17,19 Es posible que en algunas condiciones específicas, ciertas células inflamatorias fetales sean reclutadas a estos tejidos. Las células atraídas expresan diferentes moléculas de adhesión celular, que actúan como receptores de ligandos localizados en este compartimiento, permitiendo de esa manera el establecimiento de las células en un sitio permanente, fenómeno llamado homing.20-23

  1. La segunda etapa de activación del trabajo de parto se inicia cuando los leucocitos reclutados al espacio coriodecidual liberan diferentes señales de comunicación con las células locales, las que a su vez intercambian diferentes señales con los leucocitos.23,24 El resultado de esta red de comunicación intercelular es una cascada de señalización que incluye diferentes citocinas proinflamatorias.20,25

 

Las moléculas liberadas en la primera oleada de señalización incluyen la interleucina-1a (IL-1a), la interleucina-1b (IL-1b), el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) y la interleucina-6 (IL-6).26 Tanto las células inmunológicas reclutadas, como las células locales participan en la secreción y amplificación de esta cascada de señales. Sin embargo, son los linfocitos T los que parecen desempeñar un papel de coordinación de la activación de la secuencia subsiguiente. En un modelo animal ha sido posible demostrar que la activación selectiva de los linfocitos T resulta en nacimiento pretérmino.27

  1. La tercera etapa resulta como consecuencia del efecto de las señales proinflamatorias sobre las células del miometrio, el cérvix y las membranas corioamnióticas.28,29 Cada tejido responde de manera selectiva a las mismas señales y de esta manera, por ejemplo, el miometrio aumenta la expresión de moléculas de adhesión celular que permiten completar la formación del sincicio entre los miocitos, que es un evento preparativo al inicio de las contracciones uterinas.30 También se incrementa en estas células la expresión de receptores para oxitocina y prostaglandinas.31

 

Las células epiteliales del amnios, el trofoblasto y los leucocitos responden secretando metaloproteinasas de matriz extracelular, como MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8 y MMP‑932‑34. Asimismo se incrementa la expresión de fosfolipasa A2 y ciclooxigenasa-2 (COX2) en las células del epitelio. También se inicia la síntesis de prostaglandinas con actividad uterotónica, como PGF2a y PGE2. Las células deciduales inician la secreción de oxitocina.

El cérvix también responde secretando metaloproteinasas de matriz extracelular cuya actividad es la responsable de la maduración de este tejido que consiste en el reblandecimiento, dilatación y borramiento.35

  1. Esta segunda oleada de señales y moléculas efectoras mencionadas arriba son las responsables de la cuarta etapa de activación del trabajo de parto, que se corresponde con los cambios clínicos que lo acompañan36 y que inicia con las contracciones del miometrio, seguido de los cambios en el cérvix y al final, ocurre la ruptura de las membranas corioamnióticas, lo que da paso al nacimiento del producto.

 

Desconocemos el mecanismo que coordina la expresión secuencial de todas las señales y las moléculas efectoras mencionadas.

Infección y nacimiento pretérmino

Como se mencionó antes, el nacimiento pretérmino es un síndrome en el que por definición existen diferentes causas, una de estas es la infección que afecta el espacio intrauterino. La infección durante el embarazo puede estar localizada en diferentes espacios anatómicos del aparato reproductivo femenino y generar una respuesta que comprometa al embarazo.

La modalidad de infección intrauterina más grave es la intraamniótica, ya que no solo se asocia al desencadenamiento de parto pretérmino, sino que además potencialmente produce infección en el neonato. La explicación más aceptada del origen de las infecciones intraamnióticas es el ascenso de microorganismos desde cérvix y vagina hasta el interior de la cavidad amniótica, teniendo como fase intermedia el paso por el espacio coriodecidual.37

Asimismo, se acepta que las infecciones del tracto urinario pueden extenderse a los órganos genitales por contigüidad. Cada una de estas localizaciones tiene una semiología específica y un manejo clínico distinto. Es posible que algunas de infecciones tengan un comportamiento asintomático, en especial las coriodeciduales, pero no por ello representan menor riesgo para el desarrollo de nacimiento pretérmino.

También existe evidencia de que algunas infecciones intrauterinas pueden ser el resultado de la diseminación hematógena de infecciones localizadas en otros sitios.9,37 La evidencia disponible para ligar la infección como causa de nacimiento pretérmino puede separarse en aquella proveniente de estudios clínicos en humanos, de estudios en modelos animales experimentales y de diseños experimentales in vitro.

Evidencia clínica

  • Existen numerosas publicaciones que demuestran que la identificación de microorganismos en el espacio intrauterino está asociada al nacimiento pretérmino, la prevalencia de hallazgos positivos oscila entre 25 y 40 % de todos los casos de nacimiento pretérmino,38 cuando se usan los métodos microbiológicos tradicionales y hasta en 60% de todos los casos, cuando se utilizan técnicas moleculares de sensibilidad alta.39 En especial esto incluye infecciones subclínicas localizadas en la placenta o en las membranas, que son detectadas después del nacimiento.

Las especies bacterianas identificadas con técnicas clásicas de microbiología en los aislamientos de casos con nacimiento pretérmino coinciden en la mayor parte de los estudios publicados y en los que uno de los organismos más comunes es el ureaplasma urealyticum, así como otras micoplasmas. También es común el hallazgo de infecciones con gardnerella vaginalis, candida albicans, streptococcus agalactiae y eschirichia coli.

  • El nacimiento pretérmino aparece como una complicación de embarazos que coexisten con infecciones sistémicas graves que afectan tejidos extrauterinos, como la malaria, la pielonefritis, la neumonía y la periodontitis.9
  • Cuando se detecta la presencia de infección intrauterina en etapas tempranas de la gestación, el riesgo para nacimiento pretérmino se incrementa en este grupo de embarazadas.40
  • Los ensayos clínicos que han evaluado el uso de antibióticos para prevenir nacimiento pretérmino en humanos no han mostrado resultados positivos y homogéneos,41,42 lo que constituye una de las paradojas en el tema del nacimiento pretérmino. Es necesario el desarrollo de nuevos ensayos clínicos que contemplen el uso de antibióticos de diferente espectro, biodisponibilidad y dosis.

Evidencia de modelos animales experimentales

  • La evidencia proveniente del uso de diferentes modelos animales que ha analizado el efecto de la presencia de diferentes microorganismos en distintos sitios anatómicos del espacio intrauterino es muy sólida y numerosa. Existen varios modelos animales experimentales en los que es posible inducir trabajo de parto pretérmino, desde ratones hasta primates no humanos.43,44
  • También es posible la inducción del trabajo de parto pretérmino en modelos animales con el uso de diferentes compuestos aislados de microorganismos como el lipopolisacárido (LPS) o el ácido lipotecoico. Estos modelos animales son reproducibles y de uso generalizado en la comunidad académica interesada en este tema.
  • El uso de antibióticos previene el nacimiento pretérmino en algunos modelos animales experimentales.45

Evidencia de modelos experimentales in vitro

Como en el caso anterior, existe abundante literatura que aborda el estudio del efecto de microorganismos completos o de algunos de sus componentes en la respuesta de tejidos reproductivos. La exposición de membranas corioamnióticas mantenidas en cultivo a la presencia de microorganismos que se aíslan de casos clínicos, como S. agalactiae, U. urealyticum, C. albicans y otros, resulta en la expresión de citocinas proinflamatorias y de la red de señales terminales que coordina las distintas respuestas tisulares ligadas al trabajo de parto, por ejemplo, metaloproteasas de matriz extracelular, uterotónicos como prostaglandinas y oxitocina.

Esta respuesta es más vigorosa cuando se expone el corion, sitio en el que se encuentran las células inmunológicas reclutadas, y es equivalente cuando se utilizan compuestos aislados derivados de las paredes bacterianas, como el lipopolisacárido o el ácido lipotecoico.32,46‑48

Mecanismo del nacimiento pretérmino inducido por infección

El mecanismo fisiopatológico que liga la presencia de infección intrauterina con el desarrollo de nacimiento pretérmino, ya sea que este aparezca como parto pretérmino o como ruptura prematura de membranas, se explica de manera general por la capacidad de los microorganismos para inducir la respuesta inflamatoria en el espacio intraamniótico.

Como se mencionó arriba, cuando los microorganismos ascienden al espacio intrauterino y colonizan el espacio coriodecidual, liberan diferentes moléculas denominadas PAMPs (pathogen-associated molecular patterns), que son reconocidas por lo receptores correspondientes localizados en las células inmunológicas y en otras células residentes. La respuesta de todas las células será la secreción de diferentes quimiocinas y citocinas proinflamatorias, completamente equivalentes a las que se mencionaron en la sección previa relativa a la activación del trabajo de parto.

La activación de la respuesta inflamatoria trae consigo la amplificación de la respuesta de manera proporcional al estímulo microbiológico, es posible aceptar que esta cascada de liberación de señales, como IL-1b, TNFa, IL-6, etc., emula la señalización normal del inicio del trabajo de parto y si esto sucede en una etapa temprana de la gestación, podría terminar en nacimiento pretérmino.

Cuando los microorganismos alcanzan el espacio intraamaniótico, la respuesta inflamatoria es por regla muy robusta e incluye la participación del sistema inmunológico fetal, que se suma a la respuesta materna. Esta respuesta exacerbada podría explicar el riesgo tan elevado de desarrollar nacimiento.

En los modelos animales experimentales es una regla que la presencia de microorganismos en la cavidad amniótica es seguida en un periodo breve, del desencadenamiento de trabajo de parto.43

Desconocemos muchos aspectos de la interacción de los microorganismos con el sistema inmunológico residente en los tejidos reproductivos y, que de forma usual, convive con una microbiota que tiene pocos cambios durante la gestación.49 También sabemos que algunos microorganismos confieren mayor riesgo al desarrollo del nacimiento pretérmino, pero desconocemos la base explicativa de ello.

Sin duda esta es un área que deberá desarrollarse vigorosamente en los próximos años y para que permita crear medidas terapeúticas más exitosas de prevención del nacimiento pretérmino.

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