María de Lourdes Basurto Acevedo
Instituto Mexicano del Seguro Social, Centro Médico Siglo XXI, Unidad de Investigación Médica de Enfermedades Endocrinas. Ciudad de México, México.
Lucero Aidé Sánchez
Instituto Mexicano del Seguro Social, Centro Médico Siglo XXI, Unidad de Investigación Médica de Enfermedades Endocrinas. Ciudad de México, México.
Renata Saucedo García
Instituto Mexicano del Seguro Social, Centro Médico Siglo XXI, Unidad de Investigación Médica de Enfermedades Endocrinas. Ciudad de México, México.
Introducción
La menopausia se define como el momento en que la menstruación cesa a consecuencia de la pérdida de la actividad folicular ovárica. Se diagnostica en retrospectiva, una vez que han transcurrido 12 meses consecutivos de amenorrea. Se presenta en una edad promedio de 48.8 años y en un rango de 48 a 52 años, variando considerablemente según la región geográfica ya que está bajo la influencia de factores genéticos, nutricionales y ambientales. La altitud, la nuliparidad, el tabaquismo y la mala nutrición en los primeros años del desarrollo se han relacionado a una menopausia temprana.
El periodo comprendido por los dos últimos años previos a la menopausia se conoce como premenopausia. (Figura 1)
La perimenopausia es el período comprendido desde el inicio de los eventos biológicos, endocrinológicos, clínicos y psicológicos que preceden a la menopausia hasta la terminación del primer año después de la misma y la posmenopausia es la etapa que se inicia tras la menopausia y abarca un periodo de 10 años. Por otra parte, se utiliza el término de climaterio para la etapa asociada a la disminución fisiológica de las funciones ováricas (tanto gametogénicas, como esteroidogénicas) que se acompaña de manifestaciones clínicas.
Epidemiología
Con el incremento de la esperanza de vida, el crecimiento de la población estará caracterizado por una proporción cada vez mayor de personas de edad avanzada. En 2015, la esperanza de vida en México era de 74.9 años, siendo mayor en mujeres (77.7) que en hombres (72.3). Asimismo, el porcentaje de mujeres fue 51.4 y el de hombres 48.6, las mujeres mayores de 45 años representaron el 26.3 % de la población femenina. Se espera que para el año 2035, una de cada 3 mujeres estará en la etapa de la posmenopausia y con una expectativa de vida de 83.4 años.
Cambios hormonales
Función ovárica
En la etapa reproductiva, se mantiene una relación precisa y secuencial entre el hipotálamo, la adenohipófisis y el ovario mediante un sistema de señales interdependientes que aseguran la regularidad de la esteroidogénesis y la ovulación. El ovario sintetiza hormonas que actúan sobre el hipotálamo y la adenohipófisis, completando el círculo de autorregulación.
Conforme avanzan los años, los ovarios van perdiendo la capacidad de producir estradiol, esto afecta la retroalimentación negativa en la secreción de la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). La FSH comienza a elevarse varios años antes de que ocurra la menopausia, este incremento de FSH indica el agotamiento del aparato folicular y un desequilibrio entre el ovario y el eje neuroendocrino y generalmente es superior al de LH. A su vez, el ovario perimenopáusico sintetiza y secreta cada vez menos inhibina, una glucoproteína cuya función es inhibir la secreción de gonadotropinas. Conforme transcurren los años, el ovario sólo continúa secretando pequeñas cantidades de andrógenos y la secreción FSH/LH se mantiene elevada por el resto de la vida. (Figura 2)
Prolactina
Después de la menopausia se observa un decremento progresivo en las concentraciones de prolactina, parecido a lo que se observa con la hormona de crecimiento.
Eje somatotrópico
Durante el envejecimiento hay una disminución en la producción de hormona de crecimiento y de los factores de crecimiento similares a la insulina, lo que se conoce como somatopausia. La somatopausia se ha asociado a la disminución de masa y fuerza muscular, osteoporosis, aumento de grasa corporal, debilidad generalizada y fragilidad inmunológica.
Eje corticotrópico
Los niveles de la hormona adrenocorticotropa y cortisol permanecen constantes; sin embargo, la dehidroepiandrosterona y su forma sulfatada se encuentran disminuidas en comparación con mujeres jóvenes.
Función tiroidea
La secreción de tirotropina y su respuesta a la hormona liberadora de tirotropina disminuye conforme avanza la edad. Se ha estimado que aproximadamente entre 8 y 10 % de las mujeres posmenopáusicas tienen hipotiroidismo subclínico.
Insulina y metabolismo de lípidos
Durante la senescencia se presenta cierto grado de intolerancia a la glucosa y una mayor incidencia de diabetes mellitus tipo 2, lo cual se ha tratado de explicar por una respuesta disminuida de las células beta del páncreas, asociada a una resistencia periférica a la acción de la insulina.
Por otra parte, la prevalencia de obesidad es mayor en mujeres posmenopáusicas que en mujeres premenopáusicas. Los cambios hormonales de la menopausia se asocian a un incremento de la grasa corporal y favorecen una redistribución de la grasa de la periferia a la región abdominal. Esto favorece el desarrollo de dislipidemia, que se caracteriza por niveles elevados de triglicéridos y de colesterol de baja densidad (col‑LDL) y niveles disminuidos de colesterol de alta densidad (col‑HDL).
Además, el hipoestrogenismo de la menopausia condiciona un decremento importante en las concentraciones de serotonina y endorfinas, así como una menor disminución en los niveles de acetilcolina y ácido gamma‑amino butírico, estableciendo cambios psico‑emocionales, conductuales y afectivos.
Los estrógenos en la mujer participan en la regulación de muchas funciones y acciones en órganos diversos, algunas de ellas son metabolismo de lípidos, acción de la insulina, vasoconstricción y dilatación, además regulan varios genes relacionados con la hemostasia. (Figura 3)
En consecuencia, durante la posmenopausia la deficiencia de estrógenos conduce a manifestaciones locales y sistémicas.
Enfermedades asociadas
Enfermedad cardiovascular
La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de mortalidad de mujeres en los países desarrollados. En México también se ha ubicado como la principal causa de mortalidad en mujeres mayores de 50 años.
La ECV ocurre más tardíamente en la mujer de lo que sucede en el hombre, en la tercera década de la vida la ECV tiene una proporción en hombres y mujeres de 2 a 1, pero a partir de la quinta década se presenta un mayor incremento en la mujer hasta igualar la incidencia en la séptima década. Estos datos apoyan la deficiencia de estrógenos en la etiología de la enfermedad.
Estudios experimentales indicaron que los estrógenos previenen el desarrollo de aterosclerosis a través del efecto hormonal sobre las concentraciones de lípidos séricos y en la acción que ejercen sobre los vasos sanguíneos, estimulando la producción de óxido nítrico que mejora la vasodilatación coronaria. Asimismo la terapia estrogénica tiene un efecto neutral o probablemente benéfico sobre varios factores de riesgo cardiovascular, entre los que se encuentran la presión arterial, peso, distribución corporal de tejido adiposo y sensibilidad a la insulina. Otros efectos favorables son reducción de la agregación plaquetaria, acción inotrópica en el miocardio y efecto sobre el sistema fibrinolítico.
De esta forma se había propuesto que la TH protegería a la mujer de ECV. En numerosos estudios observacionales, la TH reducía el riesgo relativo de ECV. Sin embargo, este concepto fue cuestionado a raíz de la publicación del estudio HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) y del WHI. Dichos estudios no encontraron beneficio cardiovascular de la TH y observaron un incremento de ECV en el primer año de tratamiento, particularmente en mujeres de 70 a 79 años. No obstante, mostraron un efecto benéfico en mujeres de 50 a 59 años. Esto destacó la importancia de la edad para el inicio de la TH; puede favorecer el estado vascular cuando se inicia al principio de la menopausia en mujeres sin placa aterosclerosa avanzada.
Por el contrario, puede ser inefectiva e incluso potencialmente nociva cuando se inicia en mujeres de mayor edad con un estadio más avanzado de la placa de aterosclerosis. Por lo cual se ha sugerido que para el efecto benéfico de la TH existe una “ventana de oportunidad” durante los primeros años de posmenopausia.
Osteoporosis
A partir de los 45 años la mujer pierde entre 0.2 y 0.5 % de masa ósea cada año; sin embargo, en el climaterio esta pérdida se acelera, llegando a valores de 2 a 5 %. De esta manera, las mujeres pueden llegar a reducir hasta 10‑20 % de su masa ósea en los primeros siete años que siguen a la menopausia.
En la posmenopausia se observa un aumento de la remodelación ósea con predominio de la actividad de resorción sobre la formación. También disminuye la absorción intestinal de calcio en paralelo, con decremento en la formación de vitamina D. En consecuencia, hay una mayor secreción de PTH y mayor resorción ósea con la consecuente osteoporosis.
La osteoporosis es una enfermedad sistémica del esqueleto y se caracteriza por la disminución de la masa ósea y deterioro de microestructura, con un aumento en la fragilidad y susceptibilidad a las fracturas. Debido al aumento en la esperanza de vida, este padecimiento ha adquirido una gran importancia como problema de salud pública. Aproximadamente 70 % de las fracturas que ocurren en personas mayores de 45 años se deben a osteoporosis.
El hipoestrogenismo en la posmenopausia acelera la pérdida ósea y la TH frena esta pérdida. Los estrógenos actúan por diferentes mecanismos: inhiben la proliferación y diferenciación de los osteoclastos (células encargadas de la resorción), a nivel renal activan la 1α‑hidroxilasa, permitiendo la producción de la 1,25 hidroxivitamina D, lo que determina una mayor absorción intestinal de calcio y una menor excreción urinaria del mismo. Con la TH aumenta la densidad ósea en columna y cadera, y reduce el riesgo de fractura en estos sitios.
Enfermedad de Alzheimer
Diferentes estudios han mostrado que la deficiencia estrogénica hace a las mujeres posmenopáusicas más vulnerables a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Se han encontrado datos que sugieren que los estrógenos favorecen la producción de factores de crecimiento neuronal y de enzimas que facilitan las conexiones cerebrales, en particular en el área de la memoria. Otros datos sugieren que la TH retarda la aparición de la enfermedad y mejora el funcionamiento intelectual y la calidad de vida.
Manifestaciones clínicas
El 80 % de las mujeres climatéricas tienen sintomatología de intensidad variable y su extensión puede durar desde algunos meses hasta 10 años. Algunas mujeres presentan manifestaciones con bastante antelación a la menopausia. Durante el periodo premenopáusico la mujer puede presentar menstruaciones irregulares, alternando los ciclos de oligo‑menorrea con polimenorrea, cefaleas, tensión mamaria, irritabilidad, alteraciones en el ciclo del sueño, depresión, ansiedad, vértigo, irritabilidad, dificultad para concentrarse, aumento de peso, mialgias, artralgias y bochornos. Estos últimos en ocasiones son tan intensos que obligan al tratamiento, se manifiestan en forma de oleadas de calor en la cara y la cabeza y que recorren el cuerpo, acompañándose de enrojecimiento de la piel de cara y cuello, seguidos de sudoración intensa y en ocasiones de palpitaciones y sensación de angustia. (Tabla 1)
| Tabla 1.
Manifestaciones en la menopausia |
|
| Generales | Fatiga |
| Vasomotoras | Bochornos
Sudoración nocturna Cefalea Palpitaciones Somnolencia |
| Psicológicas | Depresión
Ansiedad Irritabilidad Respuesta alterada al estrés Disminución de la libido Disminución de la memoria |
| Músculo-esqueléticas | Lumbalgia
Artralgias Mialgias |
| Piel | Resequedad
Hipertricosis |
| Urogenital | Resequedad vaginal
Dispareunia Infecciones recurrentes (vaginal y urinaria) Urgencia urinaria |
En la menopausia se presenta la atrofia de piel y mucosas, la caída de cabello, la atrofia urogenital, la disminución de la libido; se acentúan tanto la falta de atención y concentración, como la disminución de la memoria. Posteriormente se presentan la osteoporosis, enfermedad cardiovascular y Alzheimer, las cuales se asocian a la menopausia y al envejecimiento y tienen un impacto negativo en la calidad de vida de la mujer. (Figura 4)
Valoración clínica, laboratorio y gabinete
Toda mujer en la perimenopausia debe contar con un examen médico completo. La historia familiar y personal debe incluir datos sobre hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, osteoporosis, cáncer ovárico y endometrial. Se investigan además datos de uso de anticonceptivos, tabaquismo, hábitos de alimentación y ejercicio, así como antecedentes de enfermedades ginecológicas. La revisión clínica debe incluir los senos, peso corporal, presión arterial y estado de los genitales internos.
No es necesario determinar de manera rutinaria el nivel sanguíneo de estrógenos y gonadotropinas, pero si tienen utilidad para el diagnóstico de menopausia precoz o cuando no hay la seguridad de una ooforectomía previa. Los niveles circulantes de estradiol, LH y FSH son variables y con escasa utilidad clínica hasta que se instala la deficiencia ovárica, entonces se elevan las concentraciones de las gonadotropinas y descienden los estrógenos, generalmente es mayor la elevación de FSH y en menor cantidad el de LH, así como un decremento en el estradiol circulante.
También es recomendable la determinación de los niveles de calcio en sangre, particularmente si la mujer presenta debilidad, mialgias y calambres, debido a que puede estar asociado a hiperparatiroidismo; en caso de hipercalcemia se determina el nivel de paratohormona y si se encuentra normal puede descartarse un trastorno primario de las glándulas paratiroideas.
Es conveniente realizar una mastografía en toda mujer que haya cumplido 50 años, sobre todo si se piensa usar terapia hormonal (TH). La frecuencia con la que se repetirá estará determinada por los hallazgos particulares.
Tratamiento
Todas las mujeres deben ser aconsejadas sobre cambios en el estilo de vida manteniendo el peso óptimo, realizando actividad física regular, consumiendo una dieta sana, limitando el consumo de alcohol y evitando el tabaquismo.
Las formulaciones estrogénicas son el tratamiento más efectivo para los síntomas vasomotores y la atrofia urogenital de la menopausia. La adición de progesterona a las mujeres con útero ayuda a protegerlas de patologías en el endometrio como hiperplasia y cáncer. El tratamiento debe individualizarse, tomando en consideración varios factores como la edad, los antecedentes y el grado de deficiencia hormonal, los síntomas predominantes y la presencia de útero. (Tabla 2)
| Tabla 2.
Características de la terapia hormonal ideal |
| Características |
| Supresión de los síntomas del climaterio
Mejoría de la atrofia urogenital Efecto benéfico sobre el sistema óseo y cardiovascular Reducción del riesgo de CA (ovario, mamario y endometrial) Mejorar la calidad de la vida No provocar sangrado menstrual |
En la actualidad existe el consenso de que en la etapa inicial de la menopausia es preferible utilizar una terapia combinada de estrógeno‑progestágeno para evitar la hiperplasia endometrial y los sangrados irregulares que frecuentemente llevan a abandonar el tratamiento. (Figura 5)
Para ello resulta aceptable utilizar un estrógeno del tipo valerato de estradiol por asemejarse más al estrógeno natural y asociarlo a un progestágeno progesterona micronizada o la medroxiprogesterona, para asegurar que no se presenten sangrados irregulares. Después de la menopausia, lo recomendable es un estrógeno con actividad moderada y cierta acción progestacional, como la tibolona. Este tipo de fármacos se puede administrarse tanto de manera en forma continua como intermitente sin riesgo colateral. Se puede agregar un óvulo de estriol cada semana o bimensualmente para el síndrome urogenital y la dispareunia.
En años recientes ha disminuido de manera importante el uso de la TH, hasta 80 %, esto fue posterior a la publicación de los resultados del estudio clínico WHI (Women´s Health Initiative) en el 2002. El WHI fue diseñado como un estudio de prevención primaria para enfermedad coronaria, planeado para un seguimiento de 15 años e incluyó a mujeres con edad promedio de 63 años y con 12 años en postmenopausia. El estudio evaluó cuatro intervenciones:
1) Dieta baja en grasas
2) Suplementación con calcio y vitamina D
3) TH con estrógenos-‑progestágenos
4) TH sóolo con estrógenos
Se encontró que con el uso de la combinación estrógenos‑-progesterona se incrementaban los eventos de cáncer de mama, cardiovasculares, accidente vascular cerebral y tromboembolismo venoso, por lo que se suspendió esta rama del estudio. A partir de este momento se inició el temor y confusión con el uso de la TH.
Por otra parte, la rama del estudió que evaluó TH sóolo con estrógenos reportó incremento de accidentes cerebrales. No obstante, estudios subsecuentes han mostrado que, en mujeres máas jóvenes, cercanas al inicio de la menopausia, la TH tiene un efecto benéfico en la enfermedad cardiovascular, en las fracturas y en la tasa de mortalidad, además no incrementa el riesgo de cáncer de mama. Actualmente se recomienda que la TH se inicie soólo para controlar los síntomas vasomotores del climaterio y no se recomienda para prevenir otros trastornos relacionados con la posmenopausia, además se debe emplearse lo más temprano posible a la presentación de la menopausia, durante cinco años y después de este periodo revalorar su continuidad, limitando su uso al menor tiempo necesario y a la mínima dosis efectiva. (Figura 6)
Modalidades terapéuticas
Además de valorarse la composición farmacológica del estrógeno y progestágeno, se toman en cuenta la dosis, la vía de administración y la frecuencia de la toma o aplicaciones. Los estrógenos más utilizados en la práctica médica se muestran en la Tabla 3.
| Tabla 3.
Vías de administración de la terapia hormonal |
|
| Tipo | Vía |
| Estriol | Oral y vaginal |
| Estradiol | Oral, crema, inyectable, parche, gel |
| Estrona | Oral |
| Estrógenos conjugados | Oral y vaginal |
| Tibolona (sintético) | Oral |
TH sólo con estrógenos
Cuando se ha realizado histerectomía es preferible la terapia continua, a menos que se presente mastalgia o retención de líquidos; entonces el estrógeno se administra intermitentemente, por ejemplo, durante tres semanas que se alternan con una de descanso. Las opciones pueden ser el valerato de estradiol o los estrógenos de origen equino. (Ver figura 5)
En las mujeres que conservan su útero, la administración sólo de estrógeno, ya sea en forma continua o intermitente, puede ocasionar sangrados irregulares. Algunos estrógenos como el estriol, en dosis bajas no producen sangrados y esto es muy aceptable por las mujeres que ya no desean seguir reglando.
Estrógeno‑progestágeno
Esta modalidad se puede administrar de manera continua o cíclica, con esta última se produce sangrado menstrual por lo que su aceptación es menor y es una de las principales causas de abandono de la TH, y por ello ha cobrado popularidad la terapia continua. La terapia combinada tiene mayor aceptación en pacientes premenopáusicas, en cambio la terapia continua se usa en la posmenopausia. En la premenopausia se puede dar valerianato de estradiol 2 mg durante 21 días y en los últimos 10 días se le agrega acetato de medroxiprogesterona de 10 mg a la dosis.
Los progestágenos, por su acción colateral androgénica, atenúan el efecto benéfico del estrógeno sobre el metabolismo de las liporpoteínas, por ello es preferible usar medroxiprogesterona en lugar de progestágenos derivados del 19‑nor como son el norgestrel y la noretisterona, que poseen un mayor efecto androgénico.
Tibolona
En la posmenopausia puede resultar conveniente administrar tibolona, un esteroide con acciones androgénicas, estrogénicas y progestagénicas. Este fármaco mejora rápidamente los bochornos, el estado de ánimo y la libido.
Moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM)
Estos fármacos se unen a los receptores de estrógenos, activando vías estrogénicas en algunos tejidos (tejido óseo, sistema cardiovascular, hígado) y bloqueándolas en otros tejidos (mama, endometrio). El raloxifeno ha sido utilizado principalmente para tratamiento de la osteoporosis. Otro medicamento de este grupo es el bazedoxifeno para el manejo de los síntomas vasomotores de moderados a severos en mujeres con útero intacto, en las que no resulte apropiado una terapia con progestágenos. Recientemente se autorizó el uso de ospemifeno para el tratamiento de la atrofia vulvovaginal.
Veralapride
Es un antagonista dopaminérgico específico que se utiliza en el tratamiento de la sintomatología vasomotora. Su administración requiere vigilancia por la presencia de efectos adversos. Antes de su administración se recomienda evaluar el estado neurológico de la paciente, ya que su administración se ha relacionado con la presencia de manifestaciones extrapiramidales, discinecia, depresión y ansiedad.
Inhibidores de la recaptura de serotonina
Diversas terapias no hormonales son eficaces para el tratamiento de los síntomas vasomotores y son útiles para aquellas mujeres que tienen contraindicaciones para su uso o que no desean la administración de estrógenos. Los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina, inhibidores selectivos de recaptura de noradrenalina y la gabapentina son eficaces para reducir la sintomatología vasomotora en estudios de corto plazo. Sin embargo, su seguridad a largo plazo requiere de mayor evaluación.
Vías de administración de la TH
Óvulos y cremas vaginales
Tienen una indicación precisa para mejorar las condiciones del epitelio urogenital y son útiles para aliviar de inmediato la dispareunia, la resequedad vaginal, la incontinencia urinaria y el prurito urogenital.
Parches dérmicos
Tienen como ventaja que el estrógeno se absorbe directamente sin pasar por la circulación portal; por ello su primera indicación sería en mujeres con el antecedente de algún tipo de enfermedad hepática, Pueden llegar a provocar dermatitis; otro inconveniente serían los sangrados irregulares, por lo que se puede administrar un progestágeno, reduciendo la incidencia de hiperplasia endometrial. (Figura 7)
Inyectables
La administración de hormonas por vía intramuscular tiene duración imprevisible, por lo que en la actualidad la formulación inyectable no está indicada para la TH ya que es un riesgo; además en el mercado sólo existen combinaciones con un alto contenido de andrógenos. Esta vía de administración produce con frecuencia sangrados menstruales irregulares, mastalgias y signos de virilización.
Contraindicaciones de la TH
Cáncer de mama
Es el tumor más frecuente en la mujer después de los 40 años y su prevalencia aumenta con la edad. La época de la menopausia coincide con la de mayor frecuencia y se tiene temor a la administración de TH por este tipo de cáncer. La rama del estudio WHI con el uso de la combinación estrógenos‑progesterona se suspendió en 2002 por el incremento de cáncer de mama; sin embargo, un análisis posterior que considero diversos factores de riesgo publicado en 2006 no mostró un incremento significativo.
Se ha señalado que el riesgo de desarrollar cáncer de mama se incrementa en aquellas mujeres que previamente han utilizado TH y que el riesgo es mayor al utilizar la combinación estrógenos‑progesterona, que los estrógenos únicamente; sin embargo, deben considerarse otros factores como la obesidad.
Hiperplasia y cáncer endometrial
Las nuevas modalidades terapéuticas y el uso de la combinación estrógeno‑progesterona no han mostrado asociación con este tipo de padecimiento e incluso hay datos clínicos que señalan que la terapia combinada protege contra el cáncer uterino y el cáncer de ovario.
Recomendaciones
Las recomendaciones actuales de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (ACEE) y del Colegio Americano de Endocrinología son:
- El uso de la terapia hormonal en mujeres posmenopáusicas sintomáticas debe basarse en la consideración de todos los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, edad y tiempo de inicio de la menopausia. (Figura 8)
- La administración de estrógenos por la vía transdérmica presenta menos riesgo trombótico y probablemente menor riesgo de accidente cerebrovascular y enfermedad coronaria, en comparación con las preparaciones orales de estrógenos.
- Cuando se requiere la administración de progesterona, la forma micronizada se considera la alternativa más segura.
- La utilización de inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y posiblemente de otros agentes no hormonales en las mujeres menopáusicas sintomáticas que corren un riesgo significativo por el uso de la terapia de reemplazo hormonal, puede ofrecer un alivio significativo de los síntomas.
- No se recomienda el uso de terapia hormonal bioidéntica.
- La AACE apoya plenamente las recomendaciones del Comité de la Evolución de las Prácticas en Oncología sobre el tratamiento de la menopausia en mujeres con cáncer de mama.
- La TH no se recomienda para la prevención de la diabetes en la mujer posmenopáusica.
- En mujeres con diabetes previamente diagnosticada, el uso de TH debe ser individualizado, teniendo en cuenta la edad, factores metabólicos y de riesgo cardiovascular.
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