Lupus Eritematoso Generalizado

Raymundo Rodríguez Herrera

Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Pediatría, Asociación Médica del Instituto. Ciudad de México, México.

Linda Guieniza Díaz Gallardo

Hospital Obregón. Ciudad de México, México.

 

Introducción

El lupus eritematoso generalizado (LEG) es una enfermedad autoinmune multisisémica crónica, que ocasiona una morbilidad y mortalidad significativas. En todos los pacientes con un padecimiento multisistémico, debe sospecharse como diagnóstico probable LEG.

Constituye 10 % de los nuevos diagnósticos que se establecen en el grupo de enfermedades autoinmunes sistémicas en niños. La historia natural del LEG es variable, algunos pacientes tienen un padecimiento agudo que pone en peligro la vida y otro padecimiento crónico. El diagnóstico de LEG es difícil, pero su reconocimiento precoz disminuye la morbimortalidad. Los anticuerpos antinucleares (ANA) son positivos en más de 90 % de los pacientes con LEG. La presentación en niños es más grave que en adultos con una mayor  morbilidad y menor supervivencia.1

Epidemiología

El LEG en la infancia ocurre a cualquier edad, con un pico de incidencia a los 12 años, es rara en niños menores de 5 años. Igual que en el LEG de inicio en adultos, aproximadamente 80 % de los pacientes con LEG son mujeres.1

El LEG de inicio en la niñez tiene una incidencia de 0.3 a 0.9 por cada 100,000 niños al año y una prevalencia de 1.89 a 25.7 por cada 100,000 niños a nivel mundial.2

En Estados Unidos, el padecimiento es más frecuente en niños de ascendencia negra, asiática e hispanoamericana. En una gran serie de pacientes, casi una tercera parte de los niños inicio su enfermedad antes de los 10 años. El predominio femenino varía de 4:1 antes de la pubertad y de 8:1 después de ella. Casi 10 % de los enfermos tienen uno o más parientes afectados, incluidos hermanos no gemelares y gemelos.3

Etiología

La etiología del LEG se desconoce. Es probable que el lupus sea una combinación de susceptibilidad genética y factores ambientales, incluida la exposición a la luz solar, infecciones, alergias a medicamentos y productos químicos; la exposición a la radiación ultravioleta, particularmente los rayos ultravioleta (UV)-B pueden agravar la enfermedad sistémica o de la piel. La exposición de los queratinocitos a la radiación UV conduce a la apoptosis, a la exposición de autoantígenos y a una respuesta autoinmune.4

La identificación de causas monogénicas de lupus, como deficiencias de complemento, sobreproducción genética de interferón-alfa (INF-α) y defectos de apoptosis, ha llevado a importantes conocimientos sobre la fisiopatología del lupus.

Se han descrito deficiencias congénitas de componentes del complemento como C1q, C2 y C4 cuyos portadores tienen un riesgo elevado de desarrollar LEG de hasta 90 % para C1q, 75 % para C4 y 10 % para C2; lo cual tendría relación con una disminución en el aclaramiento de complejos inmunes y en la eliminación de detritus celulares y células apoptóticas por falta de opsonización.5,6

La exposición a virus herpéticos conduce a una activación inmunitaria policlonal y al desarrollo de mimetismo molecular. La exposición a diversos productos químicos, incluido el tinte para el cabello, el tabaco, la L-canavanina y algunos medicamentos se han asociado con el LEG.

Existe una alteración en la regulación del sistema inmune tanto innato como adaptativo y todos sus mecanismos efectores. En pacientes con LEG existe apoptosis anormal de linfocitos, macrófagos y neutrófilos; el suero de pacientes con LEG es pro-apoptótico7.

Fisiopatología

La autoinmunidad es importante en la patogénesis del LEG. El proceso de la enfermedad incluye una pérdida de la tolerancia, la hiperactividad policlonal de las células B junto con una autorregulación defectuosa de las células T, lo que conduce a la producción de autoanticuerpos y al depósito de complejos inmunes con respuesta inflamatoria secundaria.8

El LEG se caracteriza por una regulación anormal de los interferones de tipo I (INF-α), que estimulan la producción de células innatas y la respuesta inflamatoria.9,10,11

La apoptosis o muerte celular requiere una depuración rápida de los restos intracelulares. Sin embargo, en el lupus el aclaramiento apoptótico es defectuoso o regulado anormalmente y esto permite la presentación de materiales intracelulares, incluidos autoantígenos, ARN y ADN.

Defectos en el complemento, receptores del complemento, receptores de inmunoglobulina, Bcl2, ligando Fas / Fas y muerte celular programada 1 (PCD1), pueden contribuir en diferentes tasas de eliminación de materiales apoptóticos.11,12

Las células inmunes fagocíticas responden a elementos específicos de ARN y ADN, que han sido endocitados ​​a través de la activación del receptor TLR7 y TLR9. La señalización TLR conduce a una sobreproducción persistente de citocinas proinflamatorias como la IFN tipo 1.11,13,14

El complemento juega un papel dual y paradójico en la patogénesis de la nefritis lúpica (NL). Las deficiencias homocigotas de C1, C2 y C4 tienen una alta incidencia de NL como resultado de la falta en la depuración de las células apoptóticas y los complejos inmunes (CI).

Se han identificado anticuerpos anti-C1q que interfieren con la interacción entre C1q, inmunoglobulina G (IgG) y proteína C-reactiva (PCR), ocasionando una deficiencia funcional de C1q y una depuración alterada de las células apoptóticas y los CI.

Por lo tanto, ciertos componentes del complemento podrían proteger contra el LEG y la NL al eliminar los fragmentos apoptóticos y evitar la acumulación de cromatina.11,15,16

Criterios diagnósticos

El LEG se conoce como la gran simuladora, ya que la enfermedad comparte características con muchas otras enfermedades autoinmunes y no autoinmunes; especialmente cuando la erupción malar clásica está ausente. Diagnosticar LEG puede ser un desafío, sin embargo, el pediatra preparado que incluye LEG en el diagnóstico diferencial de numerosas entidades, como las que causan fiebre de origen desconocido, anemia, trombocitopenia, artritis y nefritis, puede reconocer patrones importantes de manifestaciones de enfermedad cruciales para el diagnóstico.

La mayoría de los pacientes diagnosticados con LEG cumplen cuatro o más de los criterios de la clasificación de LEG de la American College of Rheumatology (ACR).11,17,18 (Cuadro 1)

Cuadro 1.

Los criterios de 198217 para la clasificación de LEG con la revisión de 199718

Criterio Definición
Eritema malar Eritema fijo, plano o elevado, sobre las eminencias malares, tiende a preservar los pliegues nasolabiales
Lupus discoide Parches eritematosos elevados con descamación queratósica adherente y obstrucción folicular, puede producirse cicatrización atrófica en lesiones más antiguas
Fotosensibilidad Eritema en la piel como resultado de una reacción inusual a la luz del sol
Úlceras orales Ulceración oral o nasofaríngea indoloras
Artritis Artritis no erosiva que involucra dos o más articulaciones periféricas
Serositis ·         Pleuritis: dolor pleurítico, frote pleural o evidencia de derrame pleural

·         Pericarditis: documentada por frote, ECG o evidencia de derrame pericárdico

·         Peritonitis

Afectación renal Proteinuria superior a 0.5 g/d (o > 3 + en tira reactiva) o cilindros celulares, pueden ser glóbulos rojos, hemoglobina, granular, tubular o mixtos
Trastornos neurológicos Convulsiones o psicosis no relacionada con el uso de medicamentos o trastornos metabólicos (uremia, cetoacidosis o desequilibrio electrolítico)
Trastornos hematológicos Anemia hemolítica con reticulocitosis y prueba de Coombs positiva, o leucopenia: < 4.000 mm3, o linfopenia: < 1.5000 mm3 o trombocitopenia: < 100.000/mm3.
Alteración inmunológica Anticuerpos anti ADN nativos en título anormal, o positividad de anticuerpos frente al antígeno nuclear Sm, hallazgo positivo de anticuerpos antifosfolípidos basado en:

1) Nivel sérico anormal de anticuerpos anticardiolipina IgG o IgM

2) Resultado positivo para el anticoagulante lúpico, utilizando un método estándar

3) Prueba serológica falsamente positiva y confirmada por la inmovilización de treponema pallidum o prueba de absorción de anticuerpos treponémicos fluorescentes

Anticuerpos antinucleares Un título anormal de AAN por inmunofluorescencia o un análisis equivalente en cualquier momento y en ausencia de fármacos asociados con el “lupus inducido por fármacos”

 

En el año 2012, Las Clínicas Colaborativas Internacionales de Lupus Eritematoso Generalizado (SLICC) revisaron el sistema de clasificación y publicaron un nuevo conjunto de criterios que incluyen 11 datos clínicos y 6 inmunológicos.19 (Cuadro 2)

Cuadro 2.

Criterios* clínicos e inmunológicos utilizados en el sistema de clasificación SLICC19

1. Lupus cutáneo agudo • Eritema malar (sin contar lupus discoide)

• Lupus buloso

• Variante de necrólisis epidérmica tóxica de lupus

• Eritema maculopapular

• Eritema fotosensible

En ausencia de dermatomiositis o lupus cutáneo subagudo (lesiones psoriasiformes no induradas y lesiones policíclicas anulares que resuelven sin cicatriz, aunque ocasionalmente con despigmentación postinflamatoria o telangiectasias)

 

2. Lupus cutáneo crónico • Eritema discoide clásico

• Localizado (arriba del cuello)

• Generalizado (arriba y debajo del cuello)

• Lupus hipertrófico (verrugoso)

• Paniculitis lúpica (profunda)

• Lupus de la mucosa

• Lupus eritematoso túmido

• Lupus pernio

• Superposición de lupus discoide/ liquen plano

3. Ulceras orales • Paladar

• Bucal

• Lengua

• Úlceras nasales

En ausencia de otras causas, como vasculitis, enfermedad de Behçet, infección (herpesvirus), enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reactiva y alimentos ácidos

4.    Alopecia no cicatricial (adelgazamiento difuso o fragilidad del cabello con cabellos rotos visibles). En ausencia de otras causas como alopecia areata o androgénica, fármacos y deficiencia de hierro
5.    Sinovitis que afecta a dos o más articulaciones, caracterizada por edema o derrame. O hipersensibilidad en dos o más articulaciones y al menos 30 minutos de rigidez matutina
6. Serositis • Pleuresía típica por más de 1 día

• Derrames pleurales

• Frote pleural

• Dolor típico pericárdico durante más de 1 día.

• Derrame pericárdico

• Frote pericárdico

• Pericarditis por electrocardiografía

En ausencia de otras causas, como infección, uremia y síndrome de Dressler

7. Renal ·         Relación de proteína‑creatinina en orina (o proteína en orina de 24 horas) mayor o igual a 500 mg de proteína/24 horas

• Presencia de glóbulos rojos

8. Neurológico • Convulsiones

• Psicosis

• Mononeuritis múltiple

En ausencia de otras causas conocidas, como vasculitis primaria

• Mielitis

• Neuropatía periférica o craneal

En ausencia de otras causas conocidas como vasculitis primaria, infección y diabetes mellitus

• Estado confusional agudo, en ausencia de otras causas, incluidas tóxicas/metabólicas, uremia y medicamentos

9. Anemia hemolítica
10. Leucopenia (< 4,000/mm3 al menos en una ocasión)

 

En ausencia de otras causas conocidas como síndrome de Felty, ingesta de medicamentos e hipertensión portal.

O Linfopenia (< 1,000/mm3 al menos en una ocasión), en ausencia de otras causas conocidas como ingesta de medicamentos, corticoesteroides e infecciones

11. Trombocitopenia (< 100,000/mm3) al menos en una ocasión En ausencia de otras causas conocidas, como ingesta de medicamentos, hipertensión portal y púrpura trombocitopénica trombótica
*Los criterios son acumulativos y no es necesario que estén presentes al mismo tiempo.

 

Se requieren cuatro criterios con al menos un dato clínico e inmunológico, o nefritis demostrada por biopsia compatible con lupus en presencia de ANA o anti‑dsDNA. Los criterios de la SLICC tienen una sensibilidad de 98.7 % y una especificidad de 85.3 % comparados con los criterios de la ACR, los cuales tienen una sensibilidad y una especificidad de 76.6 y 93.4% respectivamente.

Por lo anterior, los criterios de la ACR continúan siendo de gran utilidad en LEG pediátrico. Los criterios se diseñaron para su uso en estudios de investigación, pero el diagnóstico de LEG no debe basarse únicamente en el cumplimiento de estos criterios, sino en el juicio clínico y en una valoración sistémica y multidisciplinaria exhaustiva para valorar los órganos posiblemente dañados en cada paciente.11,17,18,19

Cuadro clínico

El LEG tiene una presentación clínica pleomórfica. Son frecuentes los síntomas sistémicos y constitucionales, como fiebre, alopecia, fatiga, pérdida de peso, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. Los síntomas pueden ser intermitentes o persistentes. Las manifestaciones más comunes son la afección mucocutánea, musculoesquelética y renal; y ocurren al momento del diagnóstico o en cualquier momento durante su enfermedad. 11 (Cuadro 3)

Cuadro 3.

Frecuencias de los hallazgos clínicos en niños y adolescentes dentro del primer año de diagnóstico y en cualquier momento durante su enfermedad11

Características clínicas* Durante el primer año de diagnóstico En cualquier momento de la enfermedad
Síntomas constitucionales

Fiebre

Linfadenopatía

Hepatoesplenomegalia

Pérdida de peso

 

 

35-90 %

11-45 %

16-42 %

20-30 %

 

37-100 %

13-45 %

19-43 %

21-32 %

Afectación a órganos

Musculoesquelético

Artritis

Miositis

Afectación a piel

Eritema malar

Exantema discoide

Fotosensibilidad

Ulceración en mucosa

Alopecia

Otros Exantemas

Nefritis.

Afectación cardiaca

Pericarditis

Miocarditis

Enfermedad pulmonar

Pleuritis

    Hemorragia pulmonar

Neumonitis

  Enfermedad Gastrointestinal

Peritonitis (estéril)

Pruebas de función hepática anormal

Pancreatitis

 

 

 

 

60-88 %

<5 %

60-80 %

22-68 %

< 5 %

12-45 %

25-32 %

10-30 %

40-52 %

20-80 %

5-30 %

12-20 %

<5 %

18-40 %

12-20 %

<5 %

<5 %

14-30 %

 

10-15 %

20-40 %

< 5 %

 

 

 

60-90 %

< 5 %

60-90 %

30-80 %

< 5 %

17-58 %

30-40 %

15-35 %

42-55 %

48-100 %

25-60 %

20-30 %

< 5 %

18-81 %

20-30 %

< 5 %

< 5 %

24-40 %

 

12-18 %

25-45 %

< 5 %

 

Enfermedad neuropsiquiátrica

Psicosis

Convulsiones

Cefalea

Disfunción cognitiva

Estado confusional agudo

Afección a nervios periféricos

 

 

 

 

5-30 %ǂ

5-12 %

5-15 %

5-22 %

6-15 %

5-15 %

< 5 %

 

 

 

15-95 %+

8-18 %

5-47 %

10-95 %

12-55 %

8-35 %

< 5 %

* No todos los informes comentaron todas las características o incidencia en el primer año.

ǂ Tuvo la mayor prevalencia de enfermedad del SNC, pero no describió la incidencia en el primer año.

+ Cefalea reportada en el 95 % de los pacientes.

 

Las artralgias, artritis y tenosinovitis son la manifestación inicial más común. La artritis es poliarticular simétrica, migratoria; afecta frecuentemente a las pequeñas articulaciones de las manos, carpos y las rodillas.

El eritema malar o en alas de mariposa incluye el puente nasal y varía desde un rubor eritematoso hasta una epidermis engrosada o placas descamativas. En las mucosas ocurre desde un eritema vasculítico hasta úlceras no dolorosas, sobre todo en el paladar y en narinas. Las lesiones discoides son inusuales en la infancia. La serositis puede afectar a las superficies pleural, pericárdica y peritoneal. A menudo hay hepatoesplenomegalia y linfadenopatía.

La afectación cardiaca puede involucrar todos los tejidos cardiacos y consistir en engrosamiento valvular y endocarditis verrugosa (enfermedad de Libman-Sacks), cardiomegalia, anomalías de la conducción, insuficiencia cardíaca, vasculitis y trombosis arterial coronaria.

La afectación pulmonar se manifiesta como pleuritis, hemorragia pulmonar aguda, y neumonitis; los infiltrados pulmonares y la fibrosis crónica son menos comunes.

Las manifestaciones neuropsiquiátricas pueden ser graves y los pacientes pueden cumplir criterios del DSM-IV para psicosis. Las neurológicas incluyen pérdida de la memoria u otras disfunciones cognitivas.

El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos secundario a LES se manifiesta como trombosis venosa o arterial en cualquier órgano y se asocia con abortos repetitivos, lividez reticular, trombocitopenia y fenómeno de Raynaud. La presencia de anticoagulante lúpico y resistencia adquirida a la proteína C activada puede asociarse con episodios de trombosis.

El 50 % de los pacientes con LEG tienen afectación renal, hasta 80 % durante el primer año del diagnóstico; esta es una causa importante de morbimortalidad,1,11,20 durante la evolución, hasta 100 % de los pacientes pueden manifestar nefritis. La afectación renal se caracteriza por daño glomerular mediado por complejos inmunes que activan el complemento y se manifiesta clínicamente con hipertensión, edema periférico, cambios vasculares en la retina y manifestaciones clínicas asociadas con alteraciones electrolíticas, nefrosis o insuficiencia renal aguda.

Asimismo, los pacientes con nefropatía membranosa o con anticuerpos antifosfolípidos están predispuestos a las complicaciones trombóticas, como la tromboflebitis venosa profunda, la trombosis de la vena renal y las embolias pulmonares. La nefritis con cicatrización renal avanzada o semilunas fibrosas y lesiones necrotizantes focales se asocia con un mal pronóstico.11,21

Los patrones más comunes de glomerulonefritis lúpica observados en pacientes pediátricos son en orden de frecuencia:

  1. Glomerulonefritis proliferativa (clases III y IV)
  2. Glomerulonefritis mesangial proliferativa (Clase II)
  3. Nefropatía membranosa (clase V)

Los pacientes con nefritis proliferativa a menudo cursan con síndrome nefrítico agudo. La enfermedad membranosa (clase V) a menudo se manifiesta con síndrome nefrótico. La hematuria asintomática aislada y la proteinuria no nefrótica regularmente se observan en la clase II.

En general, la nefritis de clase I (mesangial mínima) y clase II (mesangial proliferativa) tiene lesiones leves, y a menudo requieren poco o ningún tratamiento inmunosupresor porque su historia natural es favorable.

Las lesiones de clase III (proliferativa focal) y clase IV (proliferativa difusa) son las lesiones más frecuentes y graves, los pacientes con estas lesiones tienen el mayor riesgo de enfermedad renal terminal y, por lo tanto, se tratan con inmunosupresión agresiva. Por el contrario, la Clase V (nefritis lúpica membranosa), cuando aparece como una lesión aislada, rara vez conduce a una enfermedad renal terminal y, por ello, generalmente no se trata con el mismo grado de inmunosupresión que la enfermedad de clase III o IV. Sin embargo, las lesiones de Clase V se observan con frecuencia junto a otras lesiones (generalmente de Clase III o IV), y en este caso la presencia de la lesión proliferativa dirige la terapia.

En el cuadro 4 se exponen los hallazgos clínicos y patológicos de la nefritis lúpica descritos en el año 2003 por la Sociedad Internacional de Nefrología y la Sociedad de Patología Renal (ISN/RPS, por sus siglas en inglés), que incluye una evaluación de la enfermedad aguda y crónica en comparación con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (WHO).1, 11,22

Cuadro 4.

Clasificación de la nefritis lúpica por la Sociedad Internacional de Nefrología y la Sociedad de Patología Renal (ISN/RPS) 200322

Clase/ nombre Histología Frecuencia
  Luz IF* ME Porcentaje
I. Mesangial mínima Depósitos, celularidad normal Depósitos inmunes mesangiales Depósitos densos de electrones en la ubicación sugerida por microscopía de inmunofluorescencia < 5 %
II. Mesangial proliferativa Leve aumento en la matriz mesangial, hipercelularidad mesangial, depósitos inmunes mesangiales Algunos depósitos subepiteliales o subendoteliales aislados, raramente depósitos en la MBG 19-27 %
III. Proliferativa Focal

 

III(A) III(A/C) III (C)

Glomerulonefritis endocapilar o extracapilar focal, segmentaria o global activa o inactiva que afecta a < 50 % de todos los glomérulos, generalmente con depósitos inmunitarios subendoteliales focales, con o sin alteración mesangial

 

Lesiones activas: nefritis lúpica proliferativa focal

Lesiones activas y crónicas: nefritis lúpica proliferativa focal y esclerosante

Lesiones crónicas inactivas con cicatrices glomerulares: nefritis lúpica esclerosante focal

15-24 %
IV. Proliferativa difusa

Clase IV-S (A)

Clase IV-G (A)

Clase IV-S (A/C)

 

 

Clase IV-G (A/C)

 

Clase   IV-S (C)

 

 

 

Clase IV-G (C)

Glomerulonefritis endocapilar o extracapilar difusa, segmentaria o global, activa o inactiva, que implica ≥ 50 % de todos los glomérulos, generalmente con depósitos inmunes subendoteliales difusos, con o sin alteraciones mesangiales.

Clase IV-S (NL difusa segmentaria): ≥ 50 % de los glomérulos afectados tienen lesiones segmentarias

Case IV-G (NL global difusa): ≥ 50 % de los glomérulos afectados tienen lesiones globales; la lesión segmentaria se define como una glomerular que involucra menos de la mitad del penacho glomerular. Esta clase incluye casos con depósitos de “asas de alambre” difusos con poca o ninguna proliferación glomerular

 

Lesiones activas: nefritis lúpica proliferativa segmentaria difusa

Lesiones activas: nefritis lúpica proliferativa global difusa

Lesiones activas y crónicas: proliferación segmentaria difusa y nefritis lúpica esclerosante

Lesiones activas y crónicas: nefritis lúpica proliferativa y esclerosante global difusa

Lesiones crónicas inactivas con cicatrices: nefritis lúpica esclerosante segmentaria difusa

Lesiones crónicas inactivas con cicatrices: nefritis lúpica esclerosante global difusa

 

40-50 %
V. Membranosa+ Engrosamiento de MBG++, depósitos inmunes subepiteliales globales o segmentarios o sus secuelas morfológicas Alteración mesangial 10-20 %
VI. Esclerosante Enfermedad avanzada irreversible, > 90 % glomeruloesclerosis La tinción puede ser positiva en áreas escleróticas < 5 %
Otras lesiones
Microangiopatía trombótica Capilares glomerulares engrosados y congestionados con glóbulos rojos, trombos arteriales Depósitos de fibrina

 

Células endoteliales edematizadas, espacio subendotelial lleno de material esponjoso bajo
Nefritis intersticial (aislada) Inflamación intersticial, daño tubular Los depósitos inmunes tubulares pueden estar presentes, pero no es un hallazgo universal Bajo
+ La nefritis lúpica de clase V puede ocurrir en combinación con clase III o IV, en cuyo caso ambos serán diagnosticados. La nefritis lúpica de clase V puede mostrar esclerosis avanzada.

++ MBG: membrana basal glomerular.

* IF: inmunofluorescencia. Depósitos inmunes positivos para el complemento y las inmunoglobulinas (IgG> IgM> IgA)

 

Tratamiento

El tratamiento dependerá de los órganos afectados y la gravedad de la enfermedad, la meta es evitar el daño irreversible. Las medidas generales incluyen evitar la exposición a la radiación solar y el uso de cremas bloqueadoras de rayos UVA y UVB, que constituyen la medida más eficaz para las manifestaciones cutáneas de LEG y una medida preventiva de las exacerbaciones sistémicas.

Los glucocorticoides son el pilar de la terapia farmacológica ya que reducen el daño causado por autoanticuerpos, complejos inmunes y la activación de complemento.

La dosificación, la vía de administración y la duración dependen de la severidad y la respuesta al tratamiento.1,11, 23,24 (Cuadro 5)

Cuadro 5.

Indicaciones para el uso de glucocorticoides

Enfermedad general sistémica, enfermedad cutánea, serositis o enfermedad musculoesquelética:


Prednisona oral 0,25-0,75 mg/kg/día como dosis única. Pueden utilizarse dosis ocasionalmente divididas.

Para serositis 0.5-1.0 mg/kg/día (máximo 60 mg/día) y con frecuencia puede ser necesaria una dosificación dos veces al día. Siempre usar la dosis mínima posible.

Implicación mayor a órganos: renal (clase III o IV) o daño neuropsiquiátrico significativo:

Prednisona oral

·Primeras seis semanas: 2 mg/kg/día (máximo 60-80 mg/día) divididos en tres dosis durante cuatro semanas; de la quinta a la sexta semana administrar 60-80 mg una vez al día.

·Durante los siguientes tres meses: reducir gradualmente de 5 a 10 mg mensualesǂ

·Cuando la dosificación alcanza los 30 mg/día: disminuir 5 mg cada 4-8 semanas, dependiendo de la respuesta (frecuentemente ocurren brotes con dosis entre 20-25 mg/día)

·Cuando la dosificación alcanza los 20 mg/día: disminuir lentamente a 2.5 mg cada 6-8 semanas, dependiendo de la respuesta (frecuentemente ocurren brotes con dosis entre 10-15 mg/día)

·Cuando la dosificación alcanza 10-15 mg/día, administrar el medicamento en días alternos, luego disminuyendo lentamente a 2.5-5.0 mg en días alternos cada 3 a 6 meses

ǂ la reducción en la dosis se debe individualizar y va a depender de la actividad clínica y del laboratorio. 

Pulso intravenoso de metilprednisolona (10-30 mg/kg/día, máximo 1 g/día), durante de uno a cinco días consecutivos. Se indica en pacientes con enfermedad grave ya que disminuye los genes regulados por IFN, los cuales correlacionan con autoanticuerpos de la enfermedad.25 No hay evidencia de que la terapia de mantenimiento mensual sea benéfica cuando se usa prednisona oral.

 

En general, en niños se recomienda siempre utilizar junto a los glucocorticoides un medicamento “inductor de la remisión”. En este grupo se incluyen medicamentos como la hidroxicloroquina, que es efectiva en la enfermedad sistémica moderada, manifestaciones cutáneas, alopecia y síntomas musculoesqueléticos como artritis. La hidroxicloroquina inhibe las vías de los receptores Toll-like y disminuye la tasa de producción de autoanticuerpos, así como la actividad de la enfermedad a nivel cutáneo. La dosis de hidroxicloroquina es de 4-7 mg / kg / día23.

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan en niños con lupus activo que no responden a dosis altas de glucocorticoides. En nefritis grave (insuficiencia renal rápidamente progresiva con signos de glomerulonefritis proliferativa difusa), vasculitis grave,  hemorragia pulmonar y la afectación del sistema nervioso central.

Sirven como agentes ahorradores de esteroides para otras manifestaciones que son resistentes al régimen con corticoesteroides (citopenia persistente o serositis). En las formas moderadas y que no responden a hidroxicloroquina, puede indicarse metotrexate o azatioprina; la ciclofosfamida, ha demostrado que puede evitar la progresión del daño renal. (Cuadro 6)11, 24,26

Cuadro 6.

Indicaciones y uso de agentes inmunosupresores

Fármaco Indicaciones Dosis
 

 

Metotrexato

Enfermedad de la piel y musculoesquelética, artritis resistente; agente ahorrador de esteroides 10-15 mg/m2/semanal, vía oral o subcutánea; máximo 25 mg.

Se recomienda la administración de suplementos de folato

 

 

Azatioprina (AZA)

Nefritis lúpica clase III o IV, enfermedad neuropsiquiátrica leve, agente ahorrador de esteroides, erupción vasculítica, citopenias y serositis 3 mg/kg/día (máximo 150 mg).

 

 

 

Micofenolato de mofetilo (MMF) o ácido micofenólico (AMF).

Inducción a la remisión en nefritis lúpica, nefritis lúpica membranosa y proliferativa; enfermedad neuropsiquiátrica, agente ahorrador de esteroides cuando el metotrexato y la azatioprina fallan o si existe intolerancia. 1 g/m2/día dividido dos veces al día para MMF y 720 mg/m2/día para AMF. Puede aumentarse si se tolera. Pueden medirse niveles séricos.
 

 

 

 

 

Ciclofosfamida (CYC)

LEG grave, enfermedad neuropsiquiátrica severa. Considere la posibilidad de nefritis clase III o IV si la azatioprina o el MMF no son efectivos o si el paciente es intolerante. No hay evidencia de que la ciclofosfamida sea superior a los otros dos agentes en pacientes con enfermedad renal grave o en pacientes con alto riesgo de resultados deficientes a largo plazo. vía oral (2-3 mg/kg/día) o en pulsos (500‑1000 mg/m2/dosis).

Alternativamente, el protocolo de Eurolupus.

Usar mesna, asegurar un alto flujo de orina.

 

 

Ciclosporina

Nefritis lúpica Clase V.

Síndrome de activación de macrófagos

2-5 mg/kg/día, dos veces al día

 

La dosis de los inmunosupresores debe reducirse en casos de insuficiencia renal, leucocitos por debajo de 2000/mm3 o recuento de granulocitos inferior a 1000/mm3 o en caso de infecciones. En los últimos años, esquemas combinados de ciclofosfamida y micofenolato de mofetilo prometen un éxito terapéutico similar al de la ciclofosfamida en pulsos con menos efectos adversos. La duración del tratamiento depende de la gravedad, pero en general, una vez que se decide utilizar un fármaco inmunosupresor debe mantenerse por un lapso de tres a cinco años.

En el año 2012, la publicación de la Childhood Arthritis Rheumatology Research Alliance (CARRA) estableció las pautas de consenso para la terapia de inducción de la NL proliferativa. Dichas guías recomiendan el uso de micofenolato de mofetilo 600 mg/m2/dosis vía oral dos veces al día (máx 3000 mg/d) o ciclofosfamida para el periodo de inducción inicial de deis meses combinado con prednisona, metilprednisolona o una combinación de ambas.11,27 (ver cuadro 5)

La proteinuria genera una progresión rápida de la enfermedad renal crónica e incrementa la morbilidad y mortalidad cardiovascular por lo que es de utilidad el uso de los inhibidores del sistema renina-angiotensina y bloqueadores del receptor de angiotensina.28  En la enfermedad clase V se recomienda iniciar tratamiento inmunosupresor establecido por las guías ACR de adultos con esteroides y MMF o AZA; para la enfermedad que no responde a este esquema se recomienda usar pulsos intravenosos de esteroides  y CYC.29

El tratamiento del síndrome antifosfolípido asociado a LEG en caso de eventos trombóticos incluye el manejo agudo con heparina, agentes trombolíticos o angioplastía.

El reconocimiento rápido de la reactivación de la enfermedad, la evaluación clínica y de laboratorio de los pacientes y su tratamiento son esenciales para el pronóstico. El LEG es una enfermedad crónica y los pacientes deben vigilarse de manera indefinida.

La inmunoglobulina intravenosa tiene un papel limitado excepto en el tratamiento de citopenias autoinmunes y el síndrome de activación macrofágica. La plasmaféresis debe reservarse para complicaciones graves como púrpura trombocitopénica trombótica o hemorragia pulmonar.

El rituximab, un anti-CD20, es efectivo en pacientes con citopenias asociadas a LEG resistentes al tratamiento, asimismo, la combinación de rituximab y ciclofosfamida ha sido de utilidad en estos pacientes 30,31.

Pronóstico

El LEG de la infancia se consideraba en los 60 una enfermedad mortal con una sobrevida de 40 a 50 %. Con el progreso del diagnóstico y el tratamiento, la supervivencia a los 5 años es superior a 95 %, con tasas de supervivencia a 10 años que llegan a 86 %.32

Las causas comunes de muerte en los primeros dos años son infección, insuficiencia renal, enfermedad cardiopulmonar, pancreatitis, enfermedad tromboembólica y enfermedad neuropsiquiátrica activa. Las causas de muerte tardía (> 5 años) son complicaciones de la enfermedad renal en etapa terminal, aterosclerosis, suicidio y, con menor frecuencia, LEG activo o infección.24

Referencias

  1. Levy DM, Kamphuis S. Systemic Lupus Erythematosus in Children and Adolescents. Pediatr Clin N Am 2012;59:345–64.
  2. Pineles D, Valente A, Warren B, Peterson MG, Lehman TJ, Moorthy LN. Worldwide incidence and prevalence of pediatric onset systemic lupus erythematosus. Lupus 2011;20:1187–92.
  3. Groot N, de Graeff N, Avcin T, et al. European evidence-based recommendations for diagnosis and treatment of childhood-onset systemic lupus erythematosus: the SHARE initiative. Ann Rheum Dis 2017;76:1788–96.
  4. Cooper GS, Gilbert KM, Greidinger EL, James JA, Pfau JC, Reinlib L. Recent advances and opportunities in research on lupus: environmental influences and mechanisms of disease, Environ. Health Perspect. 2008;116: 695–702.
  5. Belot A, Cimaz R. Monogenic forms of systemic lupus erythematosus: new insights into SLE pathogenesis, Pediatr. Rheumatol. Online J. 2012;10:21.
  6. Jadue AN, González AI. Inmunopatogenia de las enfermedades Autoinmunes. Rev. Med. Clin. Condes 2012; 23:467.
  7. Poole BD, Templeton AK, Guthridge JM, Brown EJ, Harley JB, James JA. Aberrant Epstein-Barr viral infection in systemic lupus erythematosus, Autoimmun. Rev. 2009;8:337–842.
  8. Hajizadeh N, Laijani FJ, Moghtaderi M, Ataei N, Assadi F. A Treatment Algorithm for Children with Lupus Nephritis to Prevent Developing Renal Failure. Int J Prev Med. 2014;5:250–5.
  9. Niewold TB, Interferon alpha as a primary pathogenic factor in human lupus, J. Interferon Cytokine Res. 2011;31:887–92.
  10. Kirou KA, Lee C, George S, Louca K, Peterson MG, Crow MK. Activation of the interferon-α pathway identifies a subgroup of systemic lupus erythematosus patients with distinct serologic features and active disease, Arthritis Rheum. 2005;52:1491–1503.
  11. Klein GM, Lane JC. Systemic Lupus Erythematosus. In: Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley BC, Wedderburn LR. Textbook of Pediatric. Rheumatology. 7th ed. Philadelphia: Elsevier 2016:285-315.
  12. Luo N, Wu Y, Chen Y, Yang Z, Guo S, Fei L. Upregulated BclG(L) expression enhances apoptosis of peripheral blood CD4+ T lymphocytes in patients with systemic lupus erythematosus, Clin. Immunol. 2009;132: 349–61.
  13. Baccala R, Hoebe K, Kono DH, Beutler B, Theofilopoulos AN. TLR-dependent and TLR independent pathways of type I interferon induction in systemic autoimmunity, Nat. Med. 2007;13:543–51.
  14. Sanchez E, Callejas-Rubio JL, Sabio JM, Gónzalez-Gay MA, Jimenez-Alonso J, Micó L. Investigation of TLR5 and TLR7 as candidate genes for susceptibility to systemic lupus erythematosus, Clin. Exp. Rheumatol. 2009;27:267–71.
  15. Borchers AT, Leibushor N, Naguwa SM, Cheema GS, Shoenfeld Y, Gershwin ME. Lupus nephritis: a critical review, Autoimmun. Rev. 2012;12:174–94.
  16. Radanova M, Vasilev V, Deliyska B, Kishore U, Ikonomov V, Ivanova D. Anti-C1q autoantibodies specific against the globular domain of the C1qB-chain from patient with lupus nephritis inhibit C1q binding to IgG and CRP, Immunobiology. 2012;217: 684–91.
  17. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus, Arthritis Rheum 1982;25:1271-7.
  18. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus, Arthritis Rheum 1997;40:1725.
  19. Petri M, Orbai AM, Alarcon GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus, Arthritis Rheum. 2012;64:2677–86.
  20. Maroz N, Segal MS. Lupus nephritis and end-stage kidney disease, Am. J. Med. Sci. 2013;346:319–23.
  21. Giannico G, Fogo AB. Lupus nephritis: is the kidney biopsy currently necessary in the management of lupus nephritis? Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013;8:138–45.
  22. Weening JJ, D’Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited, J. Am. Soc. Nephrol. 2004;15:241–50.
  23. Thakral A, Klein Gitelman MS. An Update on Treatment and Management of Pediatric Systemic Lupus Erythematosus. Rheumatol Ther. 2016;3:209-19.
  24. Silverman E, Eddy A. Systemic Lupus Erythematosus. In: Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley BC, Wedderburn LR. Textbook of Pediatric. Rheumatology. 6th ed. Philadelphia: Elsevier 2011:315-41.
  25. Guiducci C, Gong M, Xu Z, et al. TLR recognition of self-nucleic acids hampers glucocorticoid activity in lupus. Nature.2010;465:937–41.
  26. Benseler SM, Bargman JM, Feldman BM, Tyrrell PN, Harvey E, Hebert D. Acute renal failure in paediatric systemic lupus erythematosus: treatment and outcome, Rheumatology Oxford. 2009;48:176–82.
  27. Mina R, von Scheven E, Ardoin SP, et al. Consensus treatment plans for induction therapy of newly diagnosed proliferative lupus nephritis in juvenile systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res. 2012;64:375–83.
  28. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease, Ann. Intern. Med. 2008;148:30-48.
  29. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, Wallace WD, Daikh DI, Fitzgerald JD. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis, Arthritis Care Res. 2012;64:797–808.
  30. Ale’ed A, Alsonbul A, Al-Mayouf SM. Safety and efficacy of combined cyclophosphamide and rituximab treatment in recalcitrant childhood lupus, Rheumatol. Int. 2014;34:529–33.
  31. Lehman TJ, Singh C, Ramanathan A, Alperin R, Adams A, Barinstein L. Prolonged improvement of childhood onset systemic lupus erythematosus following systematic administration of rituximab and cyclophosphamide, Pediatr Rheumatol Online J. 2014;12:3.
  32. Miettunen PM, Ortiz AO, Petty RE, Cimaz R, Malleson PN, Cabral DA. Gender and eth¬nic origin have no effect on longterm outcome of childhood-onset systemic lupus erythematosus, J. Rheumatol. 2004;31:1650–4.

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