Linfocitos T Cooperadores Adaptativos y Linfocitos Innatos en Enfermedades Inflamatorias Crónicas

Laura Cecilia Bonifaz Alfonzo

Instituto Mexicano del Seguro Social, Unidad de Investigación Médica en Inmunoquímica. Ciudad de México, México.

Correspondencia: labonifaz@yahoo.com

Teléfono: 56176900 Ext. 21370

Luis Guillermo Llorente Peters

Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Departamento de Inmunología y Reumatología. Ciudad de México, México.

Correspondencia: luis.llorentep@incmnsz.mx

Teléfono: 5487-0900 Ext. 4301

 

Linfocitos T cooperadores adaptativos

La inducción de respuesta inmune celular mediada por linfocitos T cooperadores (Th) adaptativos específicos contra un antígeno determinado depende de una serie de mecanismos que finalmente llevan a la formación de células efectoras con la capacidad de destruir al agente inductor. Para el inicio de una respuesta mediada por linfocitos T, es necesaria su interacción, a través de su receptor específico (TCR), con células presentadoras de antígenos profesionales (CPA), capaces de mostrar péptidos antigénicos unidos a moléculas clase I y clase II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Para esta interacción, es importante que las CPA sean capaces de proporcionar señales adicionales a través de las moléculas co-estimuladoras (CD86/CD80), que llevan a la activación de linfocitos T, que en el caso de los CD4+ implica la diferenciación a células efectoras secretoras de citocinas. La inducción de respuesta inmune protectora culmina con la generación de células de memoria competentes para permanecer en el tiempo y realizar funciones efectoras.

Inicialmente Coffman y Mossmann demostraron que la cooperación de linfocitos T con linfocitos B y las reacciones de hipersensibilidad retardada eran mediadas por dos subpoblaciones de Linfocitos T cooperadores, denominadas como Th1 y Th2.1 Durante muchos años sólo se estudiaron estos dos subtipos de linfocitos Th, aunque ahora se conoce la existencia de linfocitos Th17, Th22 y T reguladores cuyas funciones son importantes contra infecciones y en la regulación negativa de la función de linfocitos T efectores, respectivamente. Sin embargo, la biología de las células T parece ser más compleja ya que, recientemente, se ha descrito que algunas poblaciones de linfocitos Th tienen una característica definida como plasticidad, la cual les permite obtener características fenotípicas y funcionales distintas a las adquiridas durante la presentación de antígeno.

No obstante, no todas las poblaciones de células Th tienen plasticidad, ya que solamente linfocitos Th no completamente diferenciados son susceptibles de cambiar tanto su fenotipo como su función, mediado por cambios en el perfil transcripcional y por modificaciones epigenéticas. Por ejemplo, se ha observado en diferentes contextos inflamatorios que células Th17 pueden dar origen a células T reguladoras y a poblaciones Th1 y Th2 no clásicas que co-expresan los factores de transcripción maestros y las citocinas características de ambos fenotipos, las cuales han sido denominadas como patogénicas por su capacidad de exacerbar la inflamación.

Mecanismos de diferenciación Th1

El mecanismo de activación del locus Th1 en linfocitos T CD4+ “naive” inicia con la estimulación antigénica a través del TCR y señales co-estimuladoras que inducen una baja expresión del factor maestro de transcripción Th1 T-bet, cuya consecuencia es una baja expresión del gen interferón gamma (IFN-g). Sin embargo, en presencia de IFN-g (secretado por el linfocito T activado, células dendríticas y células NK) el receptor de IFN-g señaliza a través del factor transductor de señal y activador de la transcripción 1 (STAT1), permitiendo un incremento en la expresión de los genes IFNg, T-bet e IL-12Rβ2. La inducción del receptor de IL-12 favorece que el fenotipo Th1 se establezca mediante la activación de STAT4.  

Posteriormente T-bet reorganiza la cromatina en el locus Th1, favoreciendo así la expresión de IFN-g, IL-2, TNF-α, y quimiocinas como CCL4, CCL5 CXCL9 y CXCL10.2,3 Los linfocitos Th1 participan en la cooperación con linfocitos B para la producción de anticuerpos de clase IgG3 e IgG2a y en la activación de macrófagos, los cuales son mecanismos importantes en la protección contra microorganismos intracelulares.  Sin embargo, también participan de manera relevante en enfermedades inflamatorias crónicas como artritis reumatoide, tiroiditis y colitis ulcerativa.

Mecanismos de diferenciación Th2

El mecanismo clásico de activación del locus Th2 en linfocitos T CD4+ “naive” inicia con la estimulación antigénica a través del TCR y señales co-estimuladoras que inducen una baja expresión del factor maestro de transcripción Th2 gata3; esto se traduce en una baja expresión del gen il-4.  En presencia de IL-4 (secretada por el linfocito T activado, basófilos y posiblemente otras células) el receptor de IL-4 señaliza a través del factor transductor de señal y activador de la transcripción 6 STAT6, lo que permite un incremento en la expresión de los genes il-4 y gata3, iniciando así una señal de retroalimentación positiva. GATA-3 reorganiza la cromatina en el locus Th2 favoreciendo la expresión de il-4, il-5, il-13, iI-9 y quimiocinas como CCL2, CCL11, CCL17 y CCL22.3,4 El patrón de citocinas producido por estas células favorece el cambio de clase de los anticuerpos hacia IgG1 a IgE. Los linfocitos Th2 han sido implicados predominantemente en la defensa contra patógenos extracelulares y parasitarias, en respuestas de tipo alérgicas y en enfermedades inflamatorias como dermatitis atópica, asma y rinosinusitis crónica.5

 

Mecanismos de diferenciación Th17

 

La diferenciación de linfocitos Th17 requiere la activación del factor de transcripción Receptor Huérfano gamma relacionado al Receptor de Ácido Retinoico (RORγt), que junto con ROR-α (otro miembro de la familia ROR) y el Factor de Transcripción 1 relacionado con RUNT (RUNX1), favorecen la expresión de citocinas como  IL-17a, IL-17f, IL-22, GM-CSF receptores como IL-23R y CCR6, así como la quimiocina CCL20.6 Además de estos factores de transcripción, la presencia de citocinas inducen la expresión de IL-17. Se ha descrito que la señalización por IL-6 lleva a la activación de STAT-3, el cual se une al promotor de il-17a, mientras que la señalización por TGF-β a través de SMAD lleva a cabo la supresión del factor transcripcional EOMES (eomesodermina), que es un regulador negativo de los promotores de  RORC e il-17a.7

Importancia de las células Th17 en la respuesta inmune

La citocina efectora principal de las células Th17 es la IL-17, la cual puede actuar en diversas células blanco induciendo la expresión de péptidos antimicrobianos como β-defensinas, catelicidinas, RegIII y lipocalina 2. Citocinas como IL-6, G-CSF y GM-CSF, y quimiocinas como CCL2, CCL7, CCL20 CXCL1 y CXCL2 además de proteasas extracelulares como MMP3 y MMP13.8,9

La IL-17 es necesaria para la protección contra ciertos tipos de bacterias, parásitos y hongos. En un modelo de infección con K. pneumoniae se observó que esta citocina es esencial para el control de la infección pulmonar, ya que los ratones carentes del IL-17R tienen un menor infiltrado de neutrófilos y mayor mortalidad.10 También la IL-17 es importante contra S. pneumoniae, pues las células Th17 especificas transferidas a un ratón evitan la infección y cuando las células tienen defectos en IL-17R la protección se pierde.11 Además de infecciones pulmonares, las células Th17 son importantes contra patógenos intestinales, ya que los ratones carentes del receptor de IL-17 e infectados con S. typhimurium permiten la diseminación de la bacteria.12 El control de C. rodentium también es dependiente de la IL-17, específicamente de IL-17C y los receptores IL-17RE e IL-17RA. Además, existe evidencia de la importancia de IL-17 en humanos, puesto que los sujetos con defectos en el receptor de IL-17 o moléculas que participan en su vía de señalización sufren de candidiasis mucocutánea crónica.13,14

Estos trabajos reflejan que las células Th17 mediante la producción de interleucina 17 son importantes en la protección contra microorganismos patógenos. Sin embargo, las células Th17 también han sido relacionadas con condiciones inflamatorias crónicas y enfermedades autoinmunes.  Dentro de estas enfermedades se encuentra la psoriasis. Es por ello que al paso de los años se ha estudiado a la IL-17 en este padecimiento, donde recientemente se ha abierto la posibilidad que dentro de su fisiopatología nuevas poblaciones celulares pudieran participar. En la siguiente sección se analizarán estas poblaciones de linfocitos tanto innatos como adaptativos, así como su posible contribución en la psoriasis como modelo de enfermedad inflamatoria crónica.

Psoriasis como modelo de enfermedad inflamatoria crónica

La psoriasis en una enfermedad inflamatoria crónica que se presenta en forma de placas en la piel caracterizadas por descamación generada por la excesiva proliferación de queratinocitos, eritema debido a la dilatación de los vasos sanguíneos e induración generada por el infiltrado celular. Con base en estos signos es posible determinar el rigor de la enfermedad a través del calculo del índice de área y severidad de Psoriasis o PASI por sus siglas en inglés. Este índice asigna un valor numérico de 0-4 para la descamación, eritema e induración y contempla el área de superficie corporal afectada donde el rango va de 0 a 72.

Se ha propuesto que los factores genéticos, moléculas disparadoras y células del sistema inmune participan en la fisiopatología de la psoriasis. En la piel de pacientes con psoriasis se ha caracterizado un gran infiltrado de leucocitos, principalmente de linfocitos T CD4, CD8 y células dendríticas.15 Estos linfocitos infiltrantes son capaces de proliferar y las células dendríticas aisladas de la piel lesionada favorecen una respuesta del tipo Th1, medida a través del IFN-γ.16 Estos resultados, aunados a la mejoría de los pacientes después del uso de inmunosupresores o trasplantes de medula ósea, sugirieron la participación de los linfocitos Th  en la fisiopatología de la enfermedad.

Inicialmente el estudio de los linfocitos Th en psoriasis se enfocó en conocer el autoantígeno, así como el tipo de linfocito Th involucrado en la enfermedad. Un dato clínico relacionado con la aparición de placas psoriásicas eran las infecciones por estreptococos β hemolíticos. Dada la similitud que existe entre la proteína M del estreptococo y las queratinas, es posible proponer estas proteínas como un autoantígeno potencial, ya que Linfocitos T CD4+ de pacientes estimulados con 4 secuencias de aminoácidos que se comparten entre las queratinas 14, 16, 17 y la proteína M expresaron IFN-γ, revelando la presencia de clonas autorreactivas.17 Durante casi 20 años este fue el único autoantígeno identificado en psoriasis aunque ahora se sabe que el péptido antimicrobiano LL-37 es susceptible de ser presentado a través de moléculas HLA clase I y clase II, mientras que la proteasa ADAMTLS5 es presentada por clase I generando la activación de linfocitos T.18,19

Posteriormente se observó un incremento de linfocitos Th CD4+ y CD8 productores de IFN-γ tanto en dermis como epidermis20 y que los queratinocitos de pacientes expresaban los mensajeros para CXCL10, CCL2 y CCL5 en respuesta al IFN-γ.21 Estas evidencias permitieron proponer a los linfocitos Th1 como protagonistas clave en la fisiopatología de enfermedades inflamatorias crónicas como psoriasis.

Sin embrago, los estudios realizados en encefalitis autoinmune experimental (EAE) – enfermedad similar a la esclerosis múltiple, cambiaron la visión de muchas enfermedades inflamatorias crónicas. Inicialmente se reportó que la EAE estaba mediada por células Th1 debido a la presencia de células productoras de IFN-γ, pero paradójicamente al administrar esta citocina se observaba una mejoría de los ratones.22 Posteriormente, una serie de trabajos mostraron que la IL-23 producida por células residentes del sistema nervioso central generaba el incremento de células infiltrantes, aumentaba la gravedad de la enfermedad y al abatir la producción de IL-23 se atenuaban los signos de la autoinmunidad, demostrando que la patología no estaba mediada por las células Th1.

Finalmente se observó que al administrar IL-23 se inducía la producción de IL-17 así como una mayor severidad de la EAE.23,24 Estos trabajos demostraron el papel de una población de células Th susceptible de responder a IL-23 y de expresar IL-17 en una enfermedad inflamatoria crónica, por lo que estas moléculas comenzaron a ser estudiadas en diversas enfermedades inflamatorias, incluida la psoriasis.

 

Los primeros abordajes experimentales de la participación de estas poblaciones celulares en psoriasis se hicieron en ratones donde la IL-23 se expresaba de manera constitutiva bajo el control del promotor de la queratina 14. Los efectos observados fueron un mayor reclutamiento de células T, activación de células de Langerhans y alteraciones cutáneas similares a las observadas en los pacientes con psoriasis.25,26 La evidencia en humanos mostró que el mensajero de IL-23 se encontraba incrementado en la dermis de los pacientes y que las células dendríticas eran las posibles encargadas de su producción;27 no obstante, se desconocía el efecto de esta citocina sobre los linfocitos Th.

 

Posteriormente se realizaron comparaciones entre la expresión de mensajeros en piel sana, piel sin lesión y piel lesionada de los pacientes. El análisis reveló el incremento de moléculas relacionadas con la activación de linfocitos T como CD69, CD25 y CD122 en moléculas de adhesión como E-selectina, P-selectina, ICAM y receptores de quimiocinas como CXCR3 y CCR6 que favorecen el reclutamiento de linfocitos T.28 A pesar de la infiltración de células T y la producción de IFN-γ, no se había demostrado de manera directa que estas células participaran en la fisiopatología de la psoriasis.

Esto se logró mediante el uso de un ratón transgénico (AGR129) que permitió trasplantar exitosamente piel humana, ya que carece de células inmunes adaptativas debido a una mutación en el gen activador de la recombinación 2 (RAG2), aunado a defectos en la respuesta inmune innata por la deficiencia de receptores para interferón tipo I y tipo II. Al trasplantarle piel no lesionada de un paciente con psoriasis se desarrollaron todas las características observadas en las lesiones tales como el incremento de la proliferación de los queratinocitos, acantosis y papilomatosis, así como la presencia de linfocitos T y de citocinas como IFN-γ, IL-12 y TNF-α. Finalmente, al eliminar a las células T con un anticuerpo anti-CD3 se observó que no había generación de lesiones y con ello se demostró que las células T participan en el desarrollo de la psoriasis.29

Una serie de trabajos publicados en el año 2006 relevaron la existencia de una nueva clase de linfocito Th.  En estos trabajos se encontró que el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), junto con IL-6, favorecía la producción de IL-17 y del receptor de IL-23 en linfocitos T CD4+.  Además, la presencia de IL-23 permitía la sobrevivencia y expansión de las células productoras de IL-17. Por último, se demostró que la presencia del factor de transcripción ROR-γt es indispensable para la producción de IL-17 en linfocitos Th, así como de la expresión de IL-23R. Con esta evidencia surgió una nueva población celular denominada como linfocitos Th17.30

Posteriormente se determinó el mecanismo por el cual las células T generan las lesiones, mediante la transferencia de células T CD4+ de memoria en un ratón SCID libre de patógenos. Se encontró un incremento en la expresión de IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-17A/F y de manera interesante IL-22. La IL-22 produce efectos en células no inmunes, y cuando se bloqueó su acción las lesiones no se desarrollaban después de la transferencia celular. Por otra parte, al administrar esta citocina por sí sola era capaz de generar manifestaciones cutáneas similares a las lesiones psoriásicas, revelando que las células Th17 producían citocinas inflamatorias, así como IL-22, la cual participa directamente en el desarrollo de las lesiones.31

 

Los hallazgos anteriores derivaron en la búsqueda de células Th y sus citocinas efectoras en los pacientes con psoriasis. Se demostró la presencia de células dendríticas en la piel lesionada que polarizan la respuesta de linfocitos T CD4 hacia un perfil Th1 y Th17 evidenciados por la producción de IFN-γ e IL-17, así como la presencia de células dobles positivas.32 En sangre periférica se encontró un incremento de las células T CD4 y CD8 productoras de IL-22, así como del receptor de aril hidrocarburos (AhR), el cual regula su producción.33

Otro estudio encontró que en sangre periférica los linfocitos T CD4 activados tenían una menor producción de IL-4 y una tendencia a expresar IL-17, mientras que en la piel lesionada se encontró un incremento en las células T productoras de IL-17.34 Una caracterización más profunda reveló que en sangre periférica de los pacientes se encontraba una población de linfocitos T CD4 productora de IL-17, IL-22, TNF-α y IFN-γ, dobles productoras de IFN-γ/IL-17 y muy pocas IL-17/IL-22. Esta producción de citocinas era dependiente de los factores de transcripción NF-κB y STAT3.35 Estos estudios revelaron la presencia de células Th17, así como sus citocinas efectoras IL-17 e IL-22 en pacientes con psoriasis.

Además de inducir la producción de citocinas, se ha demostrado que la estimulación de queratinocitos con IL-17 o IL-22 genera la expresión del mensajero de la quimiocina CCL20, la cual es importante para el reclutamiento de células Th17 en el sitio de la lesión. Este eje de quimiocina receptor también es relevante para la generación de lesiones, ya que en un modelo carente de CCR6 no se observan lesiones psoriásicas.36 Otra de las citocinas que se ha visto que magnifica la respuesta Th17 en psoriasis es el TNF-α. Al administrar esta citocina se favoreció la generación de lesiones psoriasiformes y se incrementaron los mensajeros de IL-17, IL-6, IL-1β, IL-22, así como de algunos péptidos antimicrobianos como S100A8 y S100A9. Todos estos contribuyentes del ambiente pro-inflamatorio.37

Además de participar en el reclutamiento de neutrófilos, la IL-17 (específicamente la isoforma F) es capaz de incrementar la expresión del mensajero de IL-6 en queratinocitos de humano, con lo cual se podría reforzar el perfil Th17 en la piel.38 Un estudio posterior reveló que los queratinocitos estimulados con IL-17 incrementaban el RNAm de quimiocinas como CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8 y CCL20, péptidos antimicrobianos como DEFB4, S100 A7, A8 y A9. Sin embargo, al realizar las determinaciones utilizando TNF-α e IL-17 se observó un efecto sinérgico en la producción de estas moléculas.39

Los antecedentes mencionados permitieron la identificación de las células Th17 participantes clave en la fisiopatología de la psoriasis. Por lo tanto, una de las terapias que se emplean para tratar la psoriasis es el uso de anticuerpos anti-IL17. El uso de ixekizumab en pacientes con psoriasis en placa tuvo resultados alentadores ya que hubo una reducción del PASI de 75 %, 90 % y, en algunos casos, de 100 %, lo que implica una mejoría clínica notable.40 Se demostró que esta recuperación es causada por una reducción en el infiltrado de linfocitos T y células dendríticas, así como la disminución en la proliferación de los queratinocitos y una menor expresión de péptidos antimicrobianos como S100A7, A8, LL-37 y citocinas como IL-22, IL-17F, IFN-γ, IL-23 e IL-12.41

Plasticidad de linfocitos Th17 y su participación en enfermedades inflamatorias crónicas

El estudio de los diferentes perfiles de respuesta de los linfocitos T cooperadores (Th1, Th2, Th17, Treg, Th22), así como los mecanismos que generan estos fenotipos han sido extensamente estudiados. Inicialmente se propuso que los programas de diferenciación y sus características funcionales eran excluyentes, ya que se sabía que los programas Th1 y Th2 son antagónicos y que la presencia de IFN-γ inhibe la diferenciación de los linfocitos Th17.42 Sin embargo, esta visión estricta de un factor de transcripción asociado a un tipo de linfocito Th cambió por la evidencia obtenida en enfermedades inflamatorias donde se han encontrado mezclas de fenotipos.

Cuando se analizó la IL-17 en EAE se observó que había células que podían co-expresar IL-17 e IFN-γ, la interpretación fue que existían tanto células Th17 como Th1.24 Al replicar el modelo había una constante: la presencia de células Th productoras de IL-17 e IFN-γ que al ser aisladas y transferidas a un ratón incrementaba la gravedad de la enfermedad y la aparición de los síntomas en un menor tiempo. La presencia y comportamiento de estas células Th IL-17+/IFN-γ+ fue similar cuando se utilizó otro modelo de inflamación crónica como la colitis.43

En ambos casos se demostró que la presencia de células Th dobles productoras se debía a la presencia de IL-23 y a la expresión del factor de transcripción STAT4 en el caso de colitis44.  A esta población de células Th se le denominó linfocitos Th17 no clásicos o patogénicos. La inducción de linfocitos Th con características patogénicas se da en presencia de citocinas como TGF-β3 e IL-6 o de IL-1β, IL-6 y TGF-β, lo cual genera un cambio en el patrón de genes que se expresan en comparación con una Th17 convencional. Otra de las diferencias es el perfil genético que expresan, ya que los Th17 convencionales producen IL-10 pero son incapaces de producir IFN-γ, mientras que los patogénicos ocurre lo contrario.45

En el caso de la obesidad se ha detectado la presencia de células Th17 infiltradas en el tejido adiposo. La IL-17 parece tener un efecto protector ya que disminuye la expresión de los factores de transcripción importantes y la diferenciación de adipocitos como PPAR-γ, C/EBP y KLF15. Sin embargo, la alta cantidad de lípidos en los pacientes induce la expresión de la enzima acetil coenzima A carboxilasa, la cual participa en la síntesis de ácidos grasos.46

Estos ácidos grasos estimulan a las células dendríticas y producen IL-1β, IL-6 e IL-23 las cuales favorecen la generación de células Th17;47 sin embargo, es posible que por las citocinas presentes se favorezca el perfil patogénico sobre el convencional. Esto podría ser perjudicial, pues la disminución de IL-17 incrementaría la adipogénesis, mientras que la producción de IFN-γ favorecería o perpetuaría la inflamación.

La artritis es otra de las enfermedades donde se ha demostrado la presencia de células Th17. En pacientes con artritis idiopática juvenil se ha visto que el TNF-α tiene importancia en la generación de células Th17 patogénicas, ya que al administrar Etanercept (molécula que bloquea el TNF-α) disminuye la presencia de estas células.

Por otra parte, al purificar células Th17 de estos pacientes y cultivarlas en presencia de TNF-α se inducen células Th17 patogénicas.48 Además, se demostró que las células que adquieren características de Th1 provienen de una célula Th17, pues expresan el mismo rearreglo vb del TCR.49  En enfermedad de Crohn la presencia de Th17 patogénicas se encuentra incrementada, empero, al igual que en la artritis juvenil, se observó que el Etanercept reducía la frecuencia de estas células, además de presentarse mejoría en los pacientes.50  No sólo se ha demostrado que las células Th17 adquieran características de Th1. En modelos de colitis y EAE se observó que una fracción de las células Th17 después de una estimulación sistémica con anti-CD3 adquieren características de célula Tr1, evidenciada por la producción de IL-10 y una menor gravedad de las patologías.51

Sin embargo, es necesario realizar más estudios que permitan la identificación de estas poblaciones tanto en la sangre periférica como en la piel de los pacientes con psoriasis y en los órganos blanco de otras enfermedades inflamatorias crónicas. En conjunto, los trabajos anteriores muestran la gran importancia que tienen los linfocitos Th adaptativos en la psoriasis y otras enfermedades inflamatorias crónicas. No obstante, en años recientes se ha estudiado otra población de origen linfoide y con funciones efectoras (que no son antígeno especificas) semejantes a las de los linfocitos Th, las cuales han sido implicadas tanto en respuestas inmunes protectoras contra patógenos, así como en procesos inflamatorios crónicos.

Linfocitos innatos

Un grupo de células que ha cobrado especial interés en diversas áreas inmunológicas corresponde a los linfocitos innatos o células linfoides innatas, o ILC por sus siglas en inglés. Constituyen una población de reciente descripción dentro de la rama linfoide que se caracteriza por la ausencia de marcadores de superficie que pudieran relacionarla con linfocito T, linfocito B, monocito/macrófago y células dendríticas. Estas células presentan una morfología linfoide al ser aisladas de sangre periférica o tejidos, y funcionalmente son semejantes a los linfocitos Th, ya que producen citocinas semejantes a los LT como IFN-γ, IL-5 e IL-17. Sin embargo, esta producción está gobernada por el ambiente de citocinas presentes en el sitio y no depende de receptores como TCR o BCR.52

La primera población ILC caracterizada fueron las células natural killer (NK), cuya función es muy importante en infecciones virales y cáncer.53,54 Posteriormente se describieron  células con morfología linfoide, las cuales eran necesarias para el desarrollo de órganos linfoides secundarios.55

Con el paso del tiempo se ha llegado a dilucidar un poco más la ruta de diferenciación que siguen estas células, así como de las sub-poblaciones o grupos que pudieran existir. Durante muchos años ocurrió que los grupos de trabajo que estudiaban las ILC describían la misma célula, pero la nombraban diferente. En el año 2013 se propuso que las ILC se dividan en tres grupos (ILC1, ILC2 e ILC3), basados en los factores de transcripción y las citocinas que son capaces de producir, una clasificación muy similar a la realizada para identificar las diferentes poblaciones de Linfocitos T cooperadores.56

Las células linfoides innatas del grupo 1 (ILC1) expresan el factor de transcripción T-bet y son capaces de producir IFN-γ, TNF-α en respuesta a citocinas como IL-12, IL-15 e IL-18. En el caso de células de ratón está demostrada la presencia de perforina y granzima. Este grupo de ILC es importante en respuesta contra tumores e infecciones virales, pero también se ha estudiado en enfermedades inflamatorias crónicas como enfermedad de Crohn, donde se encontraron incrementadas en el íleon de los pacientes y son capaces de secretar IFN-γ en respuesta a IL-12. Utilizando un modelo de obesidad se encontró que hay células ILC1 residentes en tejido adiposo, las cuales se incrementan como consecuencia de una dieta alta en grasas. Además, estas células producen IFN-γ favoreciendo la polarización de macrófagos hacia un perfil M1 generando resistencia a la insulina.57,58

Las células pertenecientes al grupo 2 (ILC2) requieren la expresión de los factores transcipcionales GATA3, Bcl11b y ROR-α, los cuales les confieren la capacidad de producir citocinas tipo Th2 como IL-4, IL-5 e IL-13 en respuesta a TSLP, IL-25 o IL-33. Funcionalmente estas células han mostrado ser importantes en el contexto de infecciones parasitarias en contra de nematodos como Nippostrongylus brasiliensis.59 Sin embargo, estas células se han encontrado incrementadas en algunas situaciones inflamatorias. Por ejemplo, la administración de IL-2 en ratones RAG-/- genera la activación de estas células y el desarrollo de lesiones similares a las observadas en dermatitis atópica. En humanos se ha observado que las ILC2 se encuentran incrementadas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica donde requieren de la IL-4 para mantener su fenotipo. Además en pacientes con alergia se ha demostrado que  las ILC2 son capaces de infiltrar el pulmón y son las principales productoras de IL-13.60

Finalmente, las células linfoides innatas del grupo 3 (ILC3) requieren la expresión de los factores de transcripción maestros ROR-γt y AhR. Las células de este grupo producen IL-17 e IL-22 en respuesta a citocinas como IL-1β e IL-23. Las ILC3 son importantes en el intestino, ya que se ha demostrado que participan en la eliminación de la bacteria extracelular entérica Citrobacter rodentium, mediante la inducción de péptidos antimicrobianos.61

Al igual que los otros dos grupos de ILC, también se ha demostrado la presencia de las ILC3 y su participación en diversas enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, la colitis inducida por la inoculación de Helicobacter pilory es dependiente de ILC3 productoras de IL-17 que responden a IL-23. Utilizando este mismo modelo de colitis se demostró que la presencia y producción de IL-17 por parte de los LT y de las ILC es dependiente de IL-1β.  Con respecto a los humanos se ha observado un incremento de estas células en el intestino de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, sugiriendo su posible participación en esta patología.62,63

Las ILC son células reguladas por citocinas producidas por otras células inmunes y epitelios. En el caso específico de la psoriasis, se ha identificado la presencia de IL-1β, IL-2 e IL-23 en sangre y lesiones de los pacientes.64 Con base en esto, existen condiciones adecuadas para la activación de esta población celular o ser más susceptibles a la activación. Ahora se sabe que las ILC son la contraparte innata de los linfocitos Th por las citocinas que expresan después de ser activadas. Esto abre la posibilidad de que en la fisiopatología de la psoriasis y de otras enfermedades inflamatorias crónicas los ILC participen en etapas tempranas de la enfermedad o puedan contribuir de manera importante al mantenimiento de la inflamación.65,66,67

De esta manera es posible que las ILC3, al ser células productoras de IL-17, participen en procesos mediados por esta citocina, como es el caso de la psoriasis. Los trabajos que abordan el estudio de las ILC en esta patología son pocos. Uno de los primeros trabajos realizados al respecto demostró en un modelo murino que las lesiones generadas por la administración de imiquimod (un modelo ampliamente utilizado para estudiar esta enfermedad) son inducidas por células productoras de IL-17 e IL-22, las cuales son dependientes de la cadena gama común y de ROR-γt, pero independientes de la enzima RAG, la cual participa en la expresión del receptor clonal de los linfocitos Th.68

Linfocitos innatos en psoriasis como modelo de enfermedad inflamatoria crónica

Los trabajos realizados en humanos son muy recientes. Se ha reportado que en pacientes con psoriasis hay un incremento en la población ILC3 y una disminución de ILC2 en la piel sin lesión con respecto a piel de sujeto sano.69 Otro de los trabajos abordó el estudio de las ILC de manera más específica y encontró que en sangre periférica de los pacientes existe una población CD3- que produce IL-17 e IL-22.  Al analizar la frecuencia de las poblaciones ILC en piel de sujetos sanos y con psoriasis se localizó un incremento en dermis no lesionada de la población ILC3 que expresa el marcador NKp46, resultado que concuerda con el primer reporte.70 Además, esta población ILC3 NCR+ presente en sangre periférica y dermis lesionada es capaz de expresar IL-22 Sin embargo, no se observó población alguna que produzca IL-17.71

Estos trabajos reflejan que las ILC3 pudieran participar en la fisiopatología de la psoriasis, debido a su incremento en la piel de los pacientes y su capacidad de producir IL-22. Sin embargo, sugieren que pudieran existir otras poblaciones ILC que no han sido caracterizadas (debido a que hay células CD3- productoras de IL-17). También la posible interacción con otras células presentes en la lesión o los mecanismos por los cuales pudieran participar en la fisiopatología de la psoriasis quedan por investigar.

Recientemente nuestro grupo de trabajo publicó un estudio que podría contestar varias de estas preguntas. Utilizando una estrategia de identificación de poblaciones ILC diferente a la reportada, pero descartando las mismas poblaciones linaje positivas (linfocitos T, Linfocitos B, Monocitos, NK, células dendríticas) encontramos en sangre periférica de sujetos sanos y de pacientes con psoriasis una población LIN-, con morfología linfoide y que expresa el factor de transcripción Id2, así como la cadena alfa del receptor de IL-7 (CD127).

No obstante, a diferencia de las ILC reportadas, la población que caracterizamos expresa la cadena alfa del receptor de IL-3 (CD123) ILC, a la cual denominamos como ILC CD123+. Además, esta población expresa el factor de transcripción ROR-γt y moléculas que confieren tropismo a piel en condiciones basales como CLA y en inflamación como CXCR4. La población ILC CD123+ es capaz de producir IL-17 después de una estimulación con IL-1β, IL-2, IL-23 y Ionomicina/PMA.

Identificamos a la población ILC CD123+ en biopsias de piel lesionada, sin lesión y sana, encontrando un incremento en la piel sin lesión y lesionada en comparación con la piel sana. Funcionalmente, las células ILC CD123+ producen IL-17, IL-22 o ambas sin necesidad de estimulación adicional. Además de la producción de estas citocinas encontramos la producción de IL-8, citocina crucial para la movilización de neutrófilos.72 Nuestros resultados permitieron identificar una población alterna capaz de producir dos citocinas cruciales (IL-17 e IL-22) en la fisiopatología de la psoriasis. Esta población podría tener un doble potencial patogénico: por un lado, activando e induciendo la proliferación de los queratinocitos y, por otra parte, participando en el reclutamiento de células como los neutrófilos en el sitio de la lesión exacerbando la inflamación.

Conclusiones

Durante muchos años los linfocitos Th1 y los Th17 clásicos fueron las células protagonistas en la fisiopatología de las enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo la psoriasis. Sin embargo, recientemente se considera que nuevas poblaciones celulares como linfocitos Th17 patogénicos y poblaciones de ILC podrían participar de manera importante en diversas enfermedades inflamatorias crónicas. Esto permite proponer un modelo en el que las ILC participan en las etapas iniciales del proceso inflamatorio y los linfocitos T clásicos en el mantenimiento del mismo. (Figura 1)

Sin embargo, es posible que las ILC jueguen un papel importante en el mantenimiento de la inflamación. Por otra parte, se ha propuesto que linfocitos Th patogénicos, originados a partir de poblaciones Th17, puedan ser protagonistas en los sitos de inflamación exacerbando los síntomas de la enfermedad.

El estudio de estas poblaciones celulares permitirá entender los mecanismos de acción de los biológicos utilizados en el tratamiento de distintas enfermedades inflamatorias, así como el uso adecuado de los distintos biológicos, dependiendo del tipo celular y su función. Finalmente, el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos contra los nuevos protagonistas centrales en enfermedades inflamatorias crónicas es determinante en el desarrollo de nuevas terapias.

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