Leucemia Aguda Mieloblástica

Juan Carlos Olivares Gazca

Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla. Puebla, México.

Iván Murrieta Álvarez

Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla. Puebla, México.

Yahveth Cantero Fortiz

Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla. Puebla, México.

Guillermo J. Ruiz Delgado

Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla. Puebla, México

Guillermo J. Ruiz Argüelles

Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla. Puebla, México

 

Introducción

Las leucemias agudas mielobásticas (LAM) son un grupo heterogéneo de padecimientos que suponen proliferación desordenada de una clona mieloide de células hematopoyéticas. La falla de los mecanismos reguladores de control negativo del crecimiento clonal casi siempre se debe a cambios en los genes reguladores, lo que conduce a sobreproducción sin sentido de células incapaces de madurar y funcionar normalmente.

Las células malignas individuales maduran con lentitud y de manera incompleta; el tiempo de su ciclo celular a menudo es prolongado y la mayoría de dichas células incompetentes sobrevive más que las normales, sin cumplir con su misión ordinaria.

Un término más adecuado que el de leucemia “aguda” sería el de leucemia de “blastos”, dado que en estos trastornos el tipo predominante de célula maligna proliferante es una célula inmadura de serie mieloide poco diferenciada conocida como “blasto”.

La proliferación descontrolada de estas células en la médula ósea, el desplazamiento de los precursores medulares normales y la invasión del resto de los órganos de la economía son los principales mecanismos patogénicos de este trastorno.

En la segunda mitad del siglo XX, se realizaron avances importantes en el diagnóstico y clasificación de las LAM, que cambiaron la evolución de este padecimiento. Sin embargo; los avances terapéuticos han sido menos notables y las cifras de curación para niños y adultos oscilan en torno a 25 y 15 %, respectivamente.

Epidemiología

La leucemia tiene una incidencia de 4.4 por cada 100,000 habitantes.  De manera más específica la LAM se encuentra representada con mayor frecuencia por las variantes promielocítica aguda (M3), mieloblástica aguda con maduración (M2) y megacarioblástica aguda (M7). En la República Mexicana, la leucemia aguda promielocítica es la más frecuente de las tres, y representa entre 20 y 35 % del total de casos de LAM.

Es interesante mencionar que estas cifras son mucho mayores que las reportadas en otros países como Estados Unidos. La edad de presentación de la enfermedad también tiene una diferencia significativa a comparación de otras regiones, por ejemplo, en poblaciones mayormente caucásicas como Estados Unidos o Reino Unido, la edad promedio de diagnóstico es alrededor de 66 años, mientras que en países como México, Brasil, e India muestran edades de inicio entre los 32 y 43 años de edad.

Fisiopatología y biología molecular

La LAM se origina como consecuencia de una serie de cambios genéticos en una célula precursora hematopoyética, los cuales condicionan alteraciones en el crecimiento y diferenciación que dan como resultado la acumulación de un gran número de células mieloides inmaduras dentro de la médula ósea y sangre periférica, a pesar de que estas células son capaces de dividirse y proliferarse, son incapaces de diferenciarse en células hematopoyéticas maduras.

De forma normal las células madre hematopoyéticas son células multipotentes con la capacidad de diferenciarse en diez linajes distintos que dan como resultado: eritrocitos, plaquetas, eosinófilos, neutrófilos, monocitos, basófilos, linfocitos T y B, células dendríticas y células naturales asesinas (NK). Las células madre encargadas de mantener el adecuado proceso de hematopoyesis cumplen con tres funciones esenciales:

1.- Estado quiescente (no participa activamente a través del ciclo celular)

2.- Auto renovación (permite la producción de células troncales adicionales)

3.- Producción de células predestinadas a un linaje celular específico

Normalmente la hematopoyesis es un proceso dinámico, altamente regulado por diversos factores de crecimiento y factores de transcripción nuclear que permiten la diferenciación celular y que activan distintos programas genéticos que desembocan en un linaje específico.

Un importante número de genes que codifican para los diversos factores de transcripción están involucrados en la recurrente aparición de translocaciones cromosómicas vistas en LAM que como resultado originan las diferentes variantes de esta entidad maligna.

Clonalidad y transformación leucémica

La LAM se presenta como un proceso clonal que se desarrolla a partir de un progenitor hematopoyético modificado; la mayoría de los casos de LAM son precedidos por algún desorden proliferativo premaligno.

Otro aspecto importante que cabe mencionar son las mutaciones que han sido fuertemente asociadas como un factor de riesgo importante para desarrollar neoplasias mieloides: TET2, ASXL1 y DNMT3A. Aunque no hay un consenso general sobre el desarrollo de una transformación leucémica, existen dos teorías: La primera propone que cualquier célula madre que pasa de ser una célula madre multipotente primitiva a convertirse en una célula progenitora de un linaje específico, es susceptible a una transformación leucémica lo que como resultado origina la expansión de células anormales en diferentes estadios de diferenciación.

La segunda teoría establece que las mutaciones responsables de esta transformación y de su respectiva progresión ocurre únicamente en células madre multipotentes primitivas con heterogeneidad genética, que como resultado concede a las células madre primitivas la habilidad de diferenciarse y adquirir marcadores fenotípicos de linaje específicos.

La teoría del two-hit o doble golpe establece que la leucemogénesis es el resultado de por lo menos dos mutaciones, las cuales se dividen en mutaciones de Ccase I, que confieren ventaja proliferativa (mutaciones en FLT3-ITD, K-RAS y KIT) y mutaciones de clase II (mutaciones CEBPA) que desencadenan defectos en la diferenciación.

Cabe mencionar que múltiples cambios genéticos asociados a leucemogénesis, pueden ocurrir después de la exposición a quimioterapia, radiación ionizante, exposición química e infecciones retrovirales. En muchos casos de LA se encuentran alteraciones cromosómicas; en las LAM ocurren en más de 50 % de los enfermos.

Se han encontrado algunas correlaciones entre las anomalías cromosómicas y el tipo de leucemia aguda. De las alteraciones únicas en LAM pueden señalarse:  la t(4:11) (q21;q23) de LAM-M4 (mielomonoblástica),  la t(8;21) (q22.1;q22.3) de LAM-M2 (mieloblástica con maduración), la t(15;17) (q22;q11.2) en LAM-M3 (promielocítica) y la inv(16) (p13.2q22) en LAM-M4Eo (mielomonoblástica con eosinofilia).

Las alteraciones cromosómicas de mayor significado pronóstico en LAM son tres: La translocación (15;17) (q22;q11.2) de la LAM-M3 (promielocítica) que produce un gen quimérico (PML/RAR-alfa) (promyelocytic leukemia / retinoid acid receptor alpha); la translocación (8;21) de la LAM-M2 que produce el gen quimérico AML1/ETO (acute myelogenous leukemia / eight twenty one) y la inversión del cromosoma 16 (inv16) de la leucemia mielomonoblástica con eosinofilia (LAM-M4Eo).

La presencia de cualquiera de estas tres alteraciones genéticas en LAM se asocia con un pronóstico menos sombrío, con mayor posibilidad de lograr la remisión y con supervivencias más prolongadas. Actualmente, es probable que las derivaciones terapéuticas prácticas más importantes en la clasificación de las LAM dependan de su clasificación citogenética, hecha preferentemente por métodos de biología molecular. (Tablas 1 y 2)

Tabla 1

Como resultado de la segunda teoría las células madre hematopoyéticas presentan de forma característica antígenos de superficie CD34, y pueden ser subdivididas gracias a la expresión

de antígenos de superficie adicionales como CD38 y HLA-DR

Antígenos Linaje celular
CD34+/CD38-/HLA-DR- Células madre hematopoyéticas capaces de diferenciarse en colonias granulociticas, eritroides y megacariociticas.
CD34+/CD38+/HLA-DR+ Células progenitoras mieloides

 

Tabla 2

Clasificación morfológica de las leucemias agudas mieloblásticas

         LA-M0: mieloblástica diferenciada mínimamente
            LA-M1: mieloblástica inmadura
            LA-M2: mieloblástica madura
            LA-M3: promielocítica hipergranular
            LA-M4: mielomonoblástica
            LA-M5: monoblástica pura
            LA-M6: eritroleucemia
            LA-M7: megacarioblástica

 

Supresión de la hematopoyesis

Una de las alteraciones más frecuentes en LAM es la pancitopenia y muchos pacientes suelen presentar sintomatología inicial derivada de esta complicación. Esta alteración ha sido atribuida al desplazamiento y/o muerte de las células madre hematopoyéticas normales dentro de la médula ósea; no obstante, se ha encontrado en diversos pacientes con LAM que el número de células madre hematopoyéticas normales permanece dentro de los valores normales o se encuentra incrementado aunque al parecer las célula leucémicas poseen la capacidad de inhibir la capacidad de las células madre hematopoyéticas de transformarse en células maduras, es por esto que al ser removidas de un ambiente leucémico estas células madre hematopoyéticas recuperan su habilidad de producir células maduras siendo este concepto la base fundamental de los actuales tratamientos para esta entidad.

Cuadro clínico

En las LAM, los pacientes se presentan frecuentemente con síndromes hemorrágico, anémico o infiltrativo, aisladamente o en combinación que están relacionados a pancitopenia. Frecuentemente se presenta con fatiga y precede a la mayoría de los síntomas.

La hemorragia puede deberse a trombocitopenia por invasión leucémica de médula ósea o a coagulopatía por consumo asociados a casos de leucemia promielocítica (LAM-M3). Se manifiesta con gingivorragia, equimosis, petequias, epistaxis o menorragia. La anemia, usualmente normocitica normocrómica, se debe también a invasión tumoral de médula ósea y habitualmente es más grave en la leucemia aguda linfoblástica que en la LAM.

Se presenta con palidez de tegumentos y en ciertos casos puede acompañarse de síndrome anémico. El síndrome infiltrativo supone crecimiento de ganglios, bazo o hígado. La adenomegalia no es común en LAM y en cerca de 10 % de los pacientes es posible encontrar esplenomegalia y hepatomegalia.

Las leucemias con componente monoblástico infiltran las encías con mayor frecuencia provocando hipertrofia gingival. La expansión de la cavidad medular por proliferación celular puede causar dolor óseo principalmente en huesos largos, puede ser especialmente severo en miembros pélvicos y puede ser sensible al tacto.

Aproximadamente 4 % de los pacientes manifiesta poliartritis y poliartralgias migratorias. Las infecciones recurrentes de variable intensidad son otra manifestación de las LMA, usualmente el primer síntoma es fiebre y su etiología debe ser investigada. Sólo la mitad de los enfermos con leucemia aguda se presenta con leucocitosis; una cuarta parte tiene cifras de leucocitos en rangos normales y otra cuarta parte presenta disminución de leucocitos. Por ende, nunca debe descartarse el diagnóstico de LMA sólo porque la cuenta de glóbulos blancos es normal. 95 % de los pacientes presenta blastos circulantes en sangre periférica.

Diagnóstico

Un diagnóstico presuntivo de LAM puede realizarse por medio de un frotis de sangre periférica cuando hay existencia de blastos, sin embargo, el diagnóstico definitivo usualmente requiere de un aspirado de médula ósea y biopsia la cual puede someterse a citometría de flujo para detección de blastos, estos métodos usualmente son material diagnóstico suficiente. Los estudios morfológicos, citogenéticos, inmunofenotípicos y moleculares deben realizarse idealmente en todos los pacientes con LAM. (Figura 1)

El diagnóstico requiere dos de los siguientes argumentos

1.- Evidencia documentada de infiltración de la médula ósea, con al menos 20 por ciento de blastos en el aspirado de médula ósea, a excepción de leucemias con anormalidades genéticas en t(8;21), t(15;17) ó inv(16), así como en sarcoma mieloide en los cuales se establece el diagnóstico sin que sea necesaria la cuenta de blastos .

2.- Demostración del origen mieloide de las células leucémicas: “bastones” o cuerpos de Auer presentes, presencia de marcadores mieloides/monociticos reconocidos por análisis inmunofenotípico o positividad citoquímica para mieloperoxidasa.

Diagnóstico diferencial 

El diagnóstico diferencial de LAM debe hacerse en presencia de:

1.- Blastos en el límite de 20 %, ya que estos pueden elevarse posterior a quimioterapia como respuesta a la regeneración de la médula ósea o en presencia de alteraciones en los factores de crecimiento.

2.- Cuando el origen mieloide de los blastos es difícil de comprobar, por ejemplo, en las leucemias linfoblásticas agudas con marcadores mieloides, en leucemias agudas de fenotipo mixto y en tumores no hematopoyéticos.

3.- Cuando los elementos eritroides son prominentes por ejemplo en la deficiencia de vitamina B12 y de folatos.

4.- Y cuando se reporta la presencia de 20 % o más de mieloblastos, pero que representan transformaciones de alguna otra neoplasia mieloide, como la leucemia granulocítica mieloide crónica en crisis blástica.

Tratamiento

El tratamiento de los pacientes con LAM no ha cambiado significativamente en los últimos años, pero si han ocurrido muchas mejoras en el tratamiento de soporte. El tratamiento de estas enfermedades lo debe hacer siempre un médico especialista.

En general, los pacientes con LAM reciben tratamientos similares, a excepción de algunas leucemias específicas como la leucemia promielocítica aguda (M3), la cual se trata con agentes terapéuticos diferentes, los cuales se van a explicar más tarde.

El tratamiento inicial más utilizado para las leucemias agudas mieloblásticas consiste en la administración del esquema primario de inducción “7+3”. Dicho régimen terapéutico consiste en la administración intrahospitalatria de quimioterapia en infusión continua con citarabina por 7 días, junto con una antraciclina (daunorrubicina o idanorrubicina) por 3 días.

Con este esquema es posible lograr la remisión completa (cuenta absoluta de neutrófilos >1,000, plaquetas >100 000, sin necesidad de transfusiones eritrocitarias, <5 % de blastos en médula ósea) en aproximadamente 60 a 85 % de pacientes menores de 60 años y 40 a 60 % en pacientes mayores de 60 años.

La dosis del antracíclico debe ser mayor en pacientes jóvenes. Es importante recalcar la necesidad de una evaluación exhaustiva de las comorbilidades y estado funcional basal del paciente para valorar si la inducción primaria con este esquema es una alternativa apropiada, ya que los individuos de edad avanzada y con comorbilidades significativas pueden no tener el máximo beneficio de esta terapia.

En individuos de edad avanzada con LAM no existe un consenso general para el manejo de la enfermedad. Los pacientes mayores a 65 años de edad tienen mayor riesgo de presentar un patrón pronóstico más adverso y mayor toxicidad a los regímenes terapéuticos convencionales. La evaluación de la respuesta a la inducción se recomienda realizarla 14 días después del inicio del tratamiento con citometría hemática y aspirado con biopsia de médula ósea.

Se ha observado que tras la administración del primer ciclo de inducción de 30-50 % de pacientes pueden tener una respuesta parcial o incompleta. En dichos pacientes es necesario realizar un segundo ciclo de tratamiento ya sea con repetición del esquema 7+3, citarabina a dosis altas, o con esquema FLAG-IDA (fludarabina, citarabina, factor estimulante de colonias de granulocitos e idarrubicina).

Estos esquemas han demostrado porcentajes de remisión completa similares en pacientes con respuestas incompletas y enfermedad recurrente.  Una vez que se ha alcanzado la remisión completa, es imperativo ofrecer al paciente tratamiento de consolidación para erradicar la enfermedad residual y prevenir recurrencias. Las opciones disponibles para el tratamiento de inducción consisten en quimioterapia convencional y trasplante de células hematopoyéticas. Para elegir una de estas dos modalidades terapéuticas es necesario contemplar el riesgo de la enfermedad, comorbilidades y edad, entre otros factores pronósticos.

El esquema quimioterapéutico beneficia mayormente a los pacientes con pronóstico favorable. Es decir, a pacientes jóvenes con menos comorbilidades y con alteraciones citogenéticas específicas como NPM1 (nucleofosmina) o CEBPA. El régimen quimioterapéutico más utilizado para la consolidación se apoya en la administración de citarabina a dosis intermedias o altas o regímenes múltiples como FLAG-IDA.

Por otra parte, el trasplante de células hematopoyéticas autólogas o alogénicas provee el efecto antileucémico más potente. Para llevar a cabo este tratamiento, se debe evaluar el riesgo de la enfermedad, por ejemplo, los pacientes que cuentan con mutaciones de NPM1 y CEBPA pueden no obtener el máximo beneficio, puesto que estas alteraciones genéticas confieren un pronóstico más favorable. Por el contrario, la presencia de la mutación de FLT3 (tirocina cinasa 3 relacionada a FMS) representa un pronóstico malo.

A pesar de que la mortalidad asociada a trasplante es de 15 a 20 %, la probabilidad de la reducción de recurrencias supera significativamente los riesgos asociados al trasplante y debe ser considerado el tratamiento de elección en pacientes pos-remisión con pronóstico desfavorable.

Con respecto al manejo terapéutico de la leucemia promielocítica aguda (M3), se ha revolucionado la forma de entender esta enfermedad, pues es causada (en 95 % de los casos) por una translocación específica entre los cromosomas 15 y 17, lo que a su vez origina el gen quimérico PML/RAR-alfa. Dicho gen afectado compromete directamente la función del receptor alfa del ácido retinoico, el cual no responde a niveles normales de tretinoína o ácido (holotransrretinoico, ATRA), pero sí a concentraciones muy altas de este.

Esto es de suma importancia al momento del tratamiento, ya que estudios recientes han demostrado que la terapia con ATRA induce remisiones en cerca de 90 % de los casos mejora la mortalidad significativamente. A pesar de la respuesta favorable de ATRA en el manejo de la leucemia M3, se deben adicionar terapia mielosupresora al esquema de ATRA para prevenir recaídas.

Es necesario establecer que la terapia con ATRA sólo está indicada en pacientes que se ha demostrado la presencia de la traslocación t(15:17) o la proteína de fusión PML/RAR- alfa. La eficacia del trióxido de arsénico en el tratamiento de la LAM-M3 en recaída o resistente al ATRA ha sido claramente demostrada.

Tratamiento de apoyo

La mejoría en el pronóstico de los pacientes con LAM depende principalmente de los avances en los tratamientos de apoyo. Las transfusiones de plaquetas obtenidas por aféresis deben administrarse para prevenir sangrados, cada 48 horas en pacientes afebriles y cada 24 horas en aquellos quienes tienen fiebre.

Deben también suministrarse antibióticos de amplio espectro, antimicóticos y antivirales. Los factores de crecimiento hematopoyético como el filgrastim acortan el período de granulocitopenia y disminuyen la necesidad de estancia hospitalaria. No se ha demostrado que estos factores causen estímulo de la clona leucémica maligna.

Complicaciones

El curso clínico de la LAM es complejo, las complicaciones más frecuentes en estos pacientes son las relacionadas a las manifestaciones clínicas comunes como anemia, hemorragia o infecciones. Por otra parte, pueden presentar leucoestasis, anormalidades metabólicas y afectación a sistema nervioso central (SNC).

En relación con la hemostasia, además de la trombocitopenia, los pacientes con LAM pueden desarrollar coagulación intravascular diseminada secundaria a la activación del factor tisular por las células neoplásicas produciendo un estado procoagulante y de consumo de los factores de la coagulación generando hemorragias. Esta es una emergencia médica que puede provocar hemorragias en sistema nervioso central, así como pulmonares.

En las LAM, el incremento en la producción de leucocitos se traduce en un aumento de su conteo en sangre periférica. Cuando estos valores sobrepasan los 50 x 109/L se define como hiperleucocitosis y está presente en 10-20 % de los casos de nuevo diagnóstico de LAM.

La manifestación clínica de la hiperleucocitosis se denomina leucoestasis y tiene una mortalidad de 20-40 % en una semana. La afectación pulmonar y del SNC son las más comunes. En la alteración pulmonar, se manifiesta con disnea, hipoxia e infiltrados difusos tanto intersticiales como alveolares. Por otra parte, la afectación al SNC produce alteraciones visuales, cefalea, vértigo, tinitus, confusión y en ocasiones coma. 80 % de los pacientes esta febril en este proceso. Otras manifestaciones son datos en el electrocardiograma de sobrecarga derecha, deterioro de la función renal, priaprismo, isquemia mesentérica.

Dentro de las alteraciones metabólicas, el síndrome de lisis tumoral es el más común posterior a quimioterapia. Se produce por la destrucción celular generada en el tratamiento con la consiguiente liberación de fosfato intracelular que se precipita con calcio en los riñones. Se caracteriza por hiperfosfatemia, hipocalcemia, hiperuricemia, hiperkalemia e insuficiencia renal.

La infiltración a SNC en LMA no es una complicación común y su evaluación no se recomienda en pacientes asintomáticos. En el cuadro clínico destacan datos de hipertensión intracraneal, afectación a los nervios craneales y síntomas de compresión espinal. Por otra parte, los pacientes con LMA pueden tener afectación oftálmica sobre todo en la retina y coroides. El hallazgo más común a la exploración son exudados algodonosos y hemorragias retinianas.

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