La odisea del estudio evolutivo del envejecimiento

Fidel Ramón

Universidad Autónoma de México, Facultad de Medicina, Departamento de Fisiología. Ciudad de México, México

Correspondencia: Fidel Ramón. fidelrr@unam.mx

Alicia Ortega

Universidad Autónoma de México, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Ciudad de México, México

Las primeras teorías

Las principales teorías que tratan de explicar el envejecimiento de un organismo se centran en el fenómeno de senescencia celular.
En la última etapa de su vida, August Weismann (1834-1914) investigó distintos aspectos de la herencia; concluyó que los caracteres heredables de un organismo a otro no podían ser trasmitidos por todas las células del cuerpo, sino solo por células germinales. Además, propuso que el citoplasma no tiene relación con la herencia y que el material que lleva las instrucciones hereditarias en la célula recibiera el nombre de plasma germinal, para diferenciarlo del resto del cuerpo celular. Su trabajo fue fundamental para las investigaciones posteriores en las que solamente las células reproductoras son analizadas para estudiar las señales del envejecimiento.

Figura 1

Principales actores en el estudio del envejecimiento. La flecha indica su contribución en orden cronológico

 

Después de Weismann, Haldane, Medawar y Williams contribuyeron al desarrollo de una secuencia de hipótesis acerca de la senescencia, desde el soma desechable, pasando por la reproducción, hasta la pleiotropía antagonista. Por su parte, los evolucionistas Hayflinck y Blakburn propusieron otras hipótesis fundamentales en la conceptualización actual del fenómeno de senescencia.

Por la importancia de los evolucionistas, se mencionará brevemente a Alfred Rusell Wallace (1823-1913), contemporáneo y codescubridor con Charles Darwin de la hipótesis de la selección natural. Wallace fue el primero en abordar el envejecimiento en forma científica: al pie de la traducción al inglés hecha entre 1865 y 1870 del ensayo Ueber die Dauer des Lebens (The Duration of Life) de August Weismann, escribió una nota:

 

When one or more individuals have provided a sufficient number of successors they themselves, as consumers of nourishment in a constantly increasing degree, are an injury to those successors. Natural selection therefore weeds them out, and in many cases favours such races as die almost immediately after they have left successors.

 

[Cuando uno o más individuos han proporcionado un número suficiente de sucesores, ellos mismos, como consumidores de alimento en un grado cada vez mayor, son un estrago para sus sucesores. La selección natural, por lo tanto, se deshace de ellos y en muchos casos favorece que las razas mueran casi inmediatamente después de haber dejado a los sucesores.]

 

Es importante aclarar que esta nota fue escrita antes de la teoría genética de poblaciones, formulada entre 1915-1930, cuando el mecanismo de selección no era claro. Sin embargo, ha sido interpretada como perteneciente a la “selección de grupo”, un término que alude a la selección a nivel de poblaciones o especies, en las que su propagación o extinción total proporciona la “reproducción” diferencial que favorece el proceso de selección. En términos evolutivos, normalmente la selección se distingue solamente cuando se piensa que su actividad es contraria a la actividad de la selección individual, la forma clásica de selección. El pasaje anterior describe la hipótesis de la selección de grupo, en la que los individuos se autoeliminan y dan lugar a los jóvenes para que las especies sean exitosas.

Hace 150 años solo 20 % de la población sobrevivía pasados los 70 años; en la actualidad más de 80 % de la población en los países económicamente privilegiados alcanza esa expectativa de vida, lo que ha llevado al ser humano a plantearse la pregunta de cuál es el límite de tiempo que puede vivir.

Como base de la hipótesis de Hayflick y Blackburn se podrían tomar los resultados experimentales de Alexis Carrel,1 quien afirmaba que replicó en forma continua células de corazón en cultivo por más de 20 años (1912-1946). Sin embargo, aun cuando estos experimentos fueron repetidos varias veces, los resultados no fueron confirmados y la hipótesis del límite en las divisiones celulares fue abandonada. En 1961, Leonard Hayflick, en la Universidad de California, demostró que las células de la piel humana crecían y se dividían bajo condiciones experimentales aproximadamente 50 veces antes de envejecer.2 Conforme esta idea, los seres humanos tienen una fecha definitiva de “expiración” al probarse que una célula puede multiplicarse solo por un número limitado de veces, a lo que se llamó límite de Hayflick.

 

Límite de Hayflick

Hayflick y otros investigadores documentaron gran variedad de periodos de vida en forma exitosa en diversas células de origen animal. Los límites de Hayflick se estudiaron lo mismo en tortugas de las Galápagos, con 200 años de edad en promedio, que en ratones con un límite de vida de tres años. Las células de las tortugas de las Galapagos se dividieron aproximadamente 110 veces antes de hacerse senescentes, mientras las células del ratón lo hicieron solamente 16 veces.

Para demostrar la capacidad del límite de Hayflick y predecir la mortalidad del ser humano se cultivaron células de la piel de personas de 20 y 60 años de edad. Tomando como premisa la relación directa entre el límite de Hayflick y el envejecimiento, la hipótesis era que las células de una persona de 60 años se dividirían menos veces. Sin embargo, el experimento mostró que las células de la piel de ambos individuos se dividían la misma cantidad de veces. La teoría del límite de Hayflick perdió adeptos después de estos resultados, sin embargo, volvió a posicionarse en la hipótesis general del envejecimiento cuando Elizabeth Blackburn y sus colegas descubrieron el reloj biológico de las células en los telómeros.

 

La senescencia celular

La senescencia de las células, incluidas las que sufren senescencia prematura debido a estrés inducido o por replicación, muestra características similares. Específicamente las células senescentes poseen un grupo de características in vitro que se conocen como submarcadores de senescencia celular, si bien el acortamiento de los telómeros es el indicador más usado. Los telómeros son secuencias del ADN con repeticiones TTAGGG en los extremos de los cromosomas de las células eucariotas, que debido al mecanismo de replicación se acortan en cada división celular, lo que puede interpretarse como un reloj molecular.

Al estudiar los mecanismos primarios del envejecimiento, los telómeros son considerados indicadores de la edad, además de ser factores potenciales de senescencia celular. La teoría de los telómeros se sustenta en tres principios:

 

  • La edad es programada.
  • El ciclo celular es irreversible y la división se detiene en respuesta al acortamiento de los telómeros.
  • El número total de divisiones celulares en ausencia de la actividad de la telomerasa no puede exceder el llamado límite de Hayflick.

 

Estructuralmente, en los vertebrados los complejos de los telómeros son grupos repetitivos (0002032)-TTAGGG-(0002032) que forman colas al final de los cromosomas. Esta secuencia de bases es consistente en la mayor parte de las especies, sin embargo, la longitud del telómero es específico de las especies y varía entre 4000 y 15 000 nucleótidos, ya que en el extremo 3′ terminal del telómero no hay una hebra antiparalela y en los humanos la única hebra varía entre 100 y 200 nucleótidos aproximadamente, formando una estructura semejante a un pasador.

Con cada replicación, los telómeros se acortan debido a que la ADN-polimerasa no puede trabajar en el extremo 3′ terminal de una sola hebra. Este mecanismo de replicación fue propuesto inicialmente por Olovnikov y posteriormente confirmado por Elizabeth Blackburn (1948-), quien obtuvo el Premio Nobel en Medicina y Fisiología por este motivo en 2009.

Figura 2

Número de divisiones celulares antes de la senescencia en cultivo de tejidos de ratón, tortuga ‘Lonesome George’ de las Islas Galápagos y hombres y mujeres. Se ilustra el acortamiento de los telómeros de los cromosomas con cada división celular. La flecha indica el orden en el que avanza a senescencia.

 

Los científicos de las hipótesis evolucionistas

 

August Friedrich Leopold Weismann

August Weismann (1834-1914) fue el primero en diferenciar claramente las células reproductoras (plasma germinal) de las somáticas. Según Weismann, el plasma germinal masculino y el femenino se mezclan durante la fecundación, de tal forma que el nuevo ser hereda elementos de ambos progenitores. Las instrucciones recibidas en el plasma germinal determinan la estructura corporal del nuevo organismo, estableciendo la continuidad entre los antepasados más remotos hasta los individuos actuales. En esta línea de pensamiento, la evolución depende de las variaciones adquiridas a través de numerosas generaciones y las variaciones de un individuo se deben a los cambios en el medioambiente y son transmitidas directamente a su descendencia.

En 1892, Weismann publicó su hipótesis sobre el envejecimiento de los mamíferos en la obra Das Keimplasma. Eine Theorie der Vererbung, en la que propuso que la “muerte programada” tendría un propósito evolutivo, ya que los animales estaban destinados a tener un periodo de vida ilimitado.3 El objetivo de la muerte programada es coadyuvar al proceso de la evolución: al eliminarse los seres más viejos se liberan recursos (alimentos y hábitat) para los más jóvenes y evolucionados.

Las objeciones de los evolucionistas a estos postulados fueron varias. Respecto a que la muerte per se tiene una calidad “benéfica” porque produce la evolución del mecanismo de la muerte, algunos teóricos indicaron que en la naturaleza pocos animales viven el tiempo suficiente para morir de viejos y, por lo tanto, la muerte programada sucede en muy pocas ocasiones. De ahí que no habría una motivación evolutiva para desarrollar ese mecanismo. Por otra parte, la muerte programada contraria los mecanismos evolutivos darwinianos básicos de la supervivencia del más apto. Además, ¿cómo era posible que los animales que cometían suicidio biológico tuvieran más posibilidad de pasar sus esquemas a sus descendientes que no cometían suicidio? Como Weismann no tenía los argumentos contra esas objeciones, eventualmente abandonó su propuesta, que quedó solamente como parte de la historia científica.

En 1885, Weismann publicó el ensayo titulado Die Continuität des Keinplsmas als Grundlage einer Theorie der Vererbung (La continuidad del germen-plasma como el fundamento de la teoría de la herencia); inspirado en la generación de células sexuales y partenogénesis indicó que el germen-plasma tiene una estructura compleja: por un lado, existen células germinales reproductoras que producen óvulos y esperma y, por otro, células somáticas que componen el resto del cuerpo. En este ensayo, Weismann describió que el germen-plasma en las células es germen solo, transmisible de padres a hijos y a las células germinales en organismos multicelulares; no así el somatoplasma, contenido en las células somáticas, cuyos cambios no pueden pasar a las células germinales o a la siguiente generación, concepto que fue denominado barrera de Weismann.

Weismann rechazó la posibilidad de las características adquiridas si estas eran cambios que ocurrían en las células somáticas. La teoría de las características adquiridas deriva del trabajo del francés Jean-Baptiste Lamarck (1809), en el que se argumentaba que las características adquiridas durante el tiempo de vida de un organismo podían ser transmitidas a su descendencia. Según el lamarckismo, el cuello largo de las jirafas evolucionó porque la jirafa tenía que estirarlo para alcanzar las ramas de los árboles altos y como esos cambios fueron pasando a las siguientes generaciones, la longitud del cuello continuó alargándose.

En la monografía de 1892, Das Keimplasma. Eine Theorie der Vererbung (El germoplasma. Una teoría de la herencia), Weismann propuso un sistema teórico de herencia y desarrollo, acuñando cuatro niveles jerárquicos para representar los constituyentes del plasma germinal:3

 

·         En el primer nivel están los bióforos, unidades fundamentales de los factores hereditarios.

·         En el segundo se encuentran, además de los bióforos, los determinantes, que representan la unidad de sustancia hereditaria en las células germinales que puede ser transmitida a las células del cuerpo y definir la estructura y función de las mismas.

·         En el tercer nivel, Weismann ubica a los ids, que se definen como grupos de determinantes dispersos en células de linaje durante el desarrollo de las células germinales.

·         En el cuarto nivel están los idants, compuestos de ids y que corresponden a los cromosomas.

 

Weismann predijo que en la reproducción sexual, el número de idants normalmente presentes en las células debía reducirse a la mitad, de manera que en las células de la descendencia la mitad provenía de las células germinales de la madre y la otra mitad del padre. Esta teoría explica porque la descendencia tiene características semejantes a las de la madre y del padre. Aunque sus aportaciones no fueron consideradas por mucho tiempo, para mediados del siglo XX hubo un interés renovado debido al creciente interés en el fenómeno de la muerte programada, la apoptosis[F1] , término usado por primera vez para describir una forma de morir que ocurre normalmente durante el desarrollo y el envejecimiento.

En el legado de Weissmann deben considerarse tres principios:

 

·         El acuerdo sustancial de que el envejecimiento no tiene consecuencias evolutivas, aunque el envejecimiento produce debilidad, aumento en la susceptibilidad a la enfermedad, reducción de la movilidad y acuidad sensorial, disminución en la supervivencia celular y en el potencial para la reproducción, lo que ocurre a edades avanzadas.

·         La certidumbre en la verdad absoluta de los mecanismos tradicionales de la teoría mecánica evolutiva ha declinado dramáticamente por los conflictos entre la teoría y una gran variedad de observaciones, lo que ha derivado en el desarrollo de las teorías de mecánica evolutiva que apoyan el concepto de Weissman.

·         Las evidencias experimentales, como el envejecimiento de los genes, aumentan las probabilidades de una muerte programada. Por ello, la teoría de Weismann es considerada como evolutiva y es una de las varias explicaciones del envejecimiento programado.

 

En el ensayo The Duration of Life (1889), Weismann presentó su primer análisis sobre la evolución del envejecimiento y formuló una observación importante al rechazar que la longevidad biológica estuviera determinada por los atributos fisicoquímicos corporales en forma simple. Insistió en que solo las consideraciones fisiológicas determinan la duración de la vida, la cual no depende de las condiciones externas gobernadas por las necesidades de la especie. Con este punto de vista separó el enfoque evolutivo del enfoque fisiológico del envejecimiento, fundamento de la gerontología de nuestro tiempo.

 

John Burdon Sanderson Haldane
Haldane (1892-1964) nació en Oxford, Inglaterra, y obtuvo la maestría en psicología en 1914. Después de la Primera Guerra Mundial se incorporó a la Universidad de Cambridge, fue profesor en la Universidad de Berkeley, California, y en 1946 estableció su residencia en la India.

Haldane se interesó por el lado matemático de la genética, particularmente por el funcionamiento de las enzimas. En 1925, Haldane y George Edward Briggs publicaron un trabajo sobre cinética enzimática en el que desarrollaron la ecuación Briggs-Haldane. Propusieron que la concentración de la enzima unida al sustrato se mantiene constante en las reacciones enzimáticas hasta que una cantidad significativa de sustrato ha sido consumida, concepto esencial para el entendimiento del metabolismo.

Posteriormente, Haldane abordó la genética de poblaciones utilizando modelos matemáticos para apoyar sus ideas y la de Darwin acerca de la selección natural, concatenándola a la genética de Gregor Mendel. Al proporcionar una base matemática a la teoría de la evolución permitió que otros científicos usaran sus trabajos para apoyar la síntesis moderna de la teoría de la evolución. En 1941, expuso que la presión de la selección natural sobre la vejez disminuye conforme transcurre el tiempo, por lo que cualquier gen que se exprese solo en la vejez estará sometido a menor fuerza selectiva y con ello tiene menos probabilidades de perpetuarse, en comparación con los genes que se expresan en la juventud.

A partir del planteamiento de Haldane aparecieron las tres hipótesis evolutivas sobre el envejecimiento.

Figura 3

Esquema que indica las varias formas de producir radicales libres que afectan la senescencia.

 

Hipótesis evolutivas sobre el envejecimiento

 

La acumulación de mutaciones

Peter Medawar (1915-1987) nació en Petrópolis, Brasil, de padre libanés naturalizado británico. Al final de la Primera Guerra Mundial se trasladó a Inglaterra para estudiar en el Marlborough College, Wiltshire. En 1932 se graduó en zoología en el Magadalen College, Oxford. Colaboró con John Zachary Young, famoso por el descubrimiento del axón gigante del calamar, y con Howard Florey, Premio Nobel en Fisiología y Medicina en 1945, quien lo inspiró para convertirse en inmunólogo. Medawar trabajó inicialmente con trasplantes de piel y sus estudios en lesiones de soldados fueron publicados en 1941; en ellos postuló que durante la vida embrionaria las células adquieren gradualmente la capacidad de distinguir sus propios tejidos.

En 1953, Billingham et al. publicaron un artículo sobre envejecimiento y senescencia, donde establecieron la diferencia entre ambos términos:4

 

We obviously need a word for mere ageing, and I propose ‘ageing’ itself for just that purpose. ‘Ageing’ hereafter stands for mere ageing, and has no other innuendo. I shall use the word ‘senescence’ to mean ageing accompanied by that decline of bodily faculties and sensibilities and energies which ageing coloquially entails.

 

[Obviamente necesitamos una palabra para el envejecimiento, y propongo “envejecer” para ese propósito. El “envejecimiento” de ahora en adelante representa el envejecimiento simple, y no tiene ninguna otra connotación. Utilizaré la palabra «senescencia» para referirme al envejecimiento acompañado de esa disminución de las facultades corporales, de la sensibilidad y de la energía que el envejecimiento coloquialmente entraña.]

 

Posteriormente, Billingham se centró en la pregunta de por qué la evolución ha permitido a los organismos ser senescentes si la senescencia disminuye la adaptación individual y no hay una necesidad obvia para este estado. Al responder la pregunta, Medawar proporcionó dos pensamientos fundamentales e interrelacionados: 5,6,7

 

·         Hay una declinación inexorable en la probabilidad de la existencia de un organismo, a la que denominó valor reproductivo. Sugirió que la fuerza de la selección natural se debilita progresivamente con la edad tardía porque la fecundidad de los grupos jóvenes sobrepasa significativamente el producto de la siguiente generación.

·         Lo que le sucede a un organismo después de la reproducción es solo un débil reflejo de la edad. A juzgar por las tablas de vida, aparte de la edad, la posibilidad de muerte en las diversas etapas de la existencia es una medida indirecta de adaptación, esto es, la capacidad de un organismo para propagar sus genes. Por ejemplo, las tablas de la vida para los humanos indican que la adaptación ocurre alrededor de los 14 años y en las sociedades primitivas esta sería la edad pico de la reproducción.

 

Estos conceptos sirvieron de base para las tres teorías modernas de la evolución sobre la senescencia.

 

La pleiotropía antagónica

En la década de 1960, la idea más común fue que la selección natural actuaba a nivel del grupo o, incluso, por el bien de la especie, con lo que se favorecía a las generaciones futuras. En contraposición, George C. Williams (1926-2010) propuso que la selección natural actúa directamente a nivel del gen o del individuo y no del grupo o de la especie. Estas ideas fueron plasmadas en su libro Adaptation and Natural Selection, donde argumentó que los genes que mejoran la adaptación temprana en la vida tienen un efecto deletéreo en edades posteriores; los llamó genes con efectos pleiotróicos antagonistas, que persisten e pueden aumentar en abundancia en tanto mejoren la adaptabilidad individual. Incluso, indicó que la selección debe ser más débil en la vejez porque menos individuos están vivos para ser sujetos a ella.8
Es así como en la biología evolucionista se introdujo el término pleiotropía antagónica para referir que ciertos genes pueden tener un efecto diferente en distintas edades de la vida: por un lado, favorecer funciones en la etapa reproductiva y, por otro, ser deletéreos en el envejecimiento, ya que el filtro de la selección natural no ejerce su acción, fenómeno por el cual solo un gen es responsable de efectos fenotípicos distintos y no relacionados.
Williams indicó que las adaptaciones evolucionan porque proporcionan algún beneficio a su poseedor, pero también que el motor principal del cambio evolutivo es la competencia entre los individuos de la misma especie.

Esas ideas fueron bien aceptadas porque explicaban que la selección natural podía influir sobre la historia de la vida de una especie y no se circunscribía al bienestar de una especie y que la vejez era producida por la pleiotropía, en otras palabras, que era el efecto colateral de genes seleccionados por las ventajas que ofrecían durante la juventud. Mientras las ventajas de esos genes compensaran las desventajas, los genes seguirían expandiéndose. Williams señaló que irónicamente lo anterior resulta en cáncer, en deterioro de la audición, pérdida de la fuerza y resistencia y varias enfermedades de la vejez, todas consecuencia de la selección natural.

A propósito de la publicación de Williams, David Haig ofreció un ejemplo de este enfoque: durante la gestación, los intereses evolutivos de la madre y de su hijo se sobreponen y en algunos aspectos entran en conflicto. La energía que la madre invierte en un hijo puede, potencialmente, reducir la cantidad de recursos que pondrá a disposición de sus posteriores hijos. Después de todo, un solo producto se beneficia de tener toda la atención de la madre.

Por su parte, Wang et al. estudiaron una proteína relacionada con la función placentaria, cuya actividad está relacionada con el bloqueo de la reparación de los vasos sanguíneos dañados.9 Encontraron que los niveles de esta enzima conocida como tirosina cinasa 1 soluble en la placenta aumenta significativamente en mujeres con preeclampsia justo antes de aparecer los síntomas. Haig señalo que este proceso evidencia la relación antagónica entre los factores fetales y maternos.

Figura 4

Esquema de la vía seguida en el proceso de autofagia que lleva a la senescencia.

 

El soma desechable
Denham Harman (1916-2014) nació en San Francisco, estudió medicina en la Universidad de Stanford y se doctoró en la Universidad de Berkeley, California. Es conocido como el Padre de la Teoría de los Radicales Libres del Envejecimiento.
En diciembre de 1945, Harman se interesó en el envejecimiento debido al artículo Tomorrow You May Be Younger, escrito por William L. Laurence, editor científico del New York Times, en el que abordaba el trabajo de Alexander Bogomolets del Instituto de Gerontología en Kiev, Rusia, acerca del suero citotóxico antireticular.10 Bogomolets indicaba que el proceso de envejecimiento y el estado de enfermedad podían estar relacionados con el deterioro funcional del sistema reticuloendotelial. Si este sistema podía ser estimulado por sueros citotóxicos específicos, entonces el estado de salud general mejoraría, las enfermedades degenerativas se evitarían o retardarían y el organismo se sobrepondría más rápidamente a las enfermedades infecciosas. Bogomoletes infería que el suero citotóxico antireticular ayudaría al cuerpo al estimular las funciones resistentes y protectoras naturales y la vida se prolongaría. Posteriormente se demostró que esta hipótesis estaba equivocada.

Harman aseg[GRP1] uró que las enzimas antioxidantes producidas en forma natural por el organismo destruían la mayor parte de los radicales libres, moléculas muy reactivas en las reacciones químicas normales. Entonces, especuló que cuando el suplemento de antioxidantes es insuficiente, el daño resultante inicia una cascada de eventos que llevan a la enfermedad y a la muerte. Por lo tanto, propuso tratar el envejecimiento y la enfermedad tomando un suplemento de antioxidantes.

El apoyo a la hipótesis del efecto de los radicales libres y su ampliación al problema de incrementar el tiempo de vida funcional ha aumentado progresivamente y actualmente incluye investigaciones en torno a diferentes aspectos:

 

·         El origen de la vida y la evolución.

·         El efecto de las radiaciones ionizantes en los seres vivos.

·         La manipulación dietética de las reacciones endógenas de los radicales libres.

·         Las explicaciones plausibles del fenómeno de envejecimiento.

·         El papel de los radicales libres en la patogénesis de enfermedades específicas.

 

Los radicales libres en el envejecimiento

Harman explica cómo se le ocurrió la hipótesis de los radicales libres del envejecimiento:

 

I couldn’t see it! I thought, thought, thought for four months in vain and suddenly the idea came. Everything had to fit all this background data. All I knew about chemistry, what I knew about biology, diseases and so forth, and from bacteria on up. And I was still looking for one thing, and that’s when free radicals occurred to me. I didn’t understand all the details, but I knew that free radicals could cause aging. Free radicals cause random damage, and depending on the type of radical, they can cause all kinds of damage from day one. […] Anyway, this was the one thing that could fit everything, but just how it did, I didn’t know. And that’s when I started looking, and when I started looking I could see it. I spoke with some of the people at [US Berkeley], and they said, “Yes, well maybe”. The first part of December 1954, I walked around the Berkeley campus and spoke with quite a few very knowledgeable people, and said what do you think. And they said, “well, it’s a nice idea but it’s too simple to account for aging”

 

[¡No pude verlo! Pensé, pensé, pensé durante cuatro meses en vano y de repente la idea vino. Todo tenía que ajustarse a todos estos datos de fondo. Todo lo que sabía de química, lo que sabía de biología, las enfermedades, etc., y de las bacterias. Y seguía buscando una cosa, y ahí es cuando se me ocurrieron los radicales libres. No entendía todos los detalles, pero sabía que los radicales libres podrían causar envejecimiento. Los radicales libres causan daño aleatorio, y dependiendo del tipo de radical, pueden causar todo tipo de daños desde el primer día […] De todos modos, esta era la única cosa que podía ajustar todo, pero justo cómo lo hace, no lo sabía. Y ahí es cuando empecé a buscar y fue cuando pude verlo. Hablé con algunas personas [en Berkeley EEUU], y me dijeron, “Sí, bueno tal vez”. A principios de diciembre de 1954, caminé alrededor del campus de Berkeley y hablé con muchas personas conocedoras, y les pregunté que pensaban. Y me dijeron, “bueno, es una buena idea, pero es demasiado simple para explicar el envejecimiento”.]

 

El envejecimiento mitocondrial

So, I came to a halt for quite a while, I couldn’t figure out what was going on. I eventually wrote a paper that was published in the May 1972 issue of the Journal of the American Geriatric Society. It was a short paper entitled, The biological clock: The mitochondria? In this I basically said, the mitochondria determine how long we live because it’s the free radicals produced by the mitochondria that cause the trouble. This is the basis of the Mitochondrial theory of aging. I was just plain lucky, I hit two things. This paper was expanded in 1983 in the Journal AGE, Free Radical Theory of aging: Consequences of mitochondrial aging.

 

[Por lo tanto, me detuve durante bastante tiempo, no pude entender lo que estaba pasando. Entonces escribí un artículo que fue publicado en mayo de 1972 en un número de la revista de la American Geriatric Society. Fue un breve texto titulado El reloj biológico: ¿La mitocondria? En este artículo, básicamente dije que las mitocondrias determinan cuánto tiempo vivimos porque los radicales libres producidos en las mitocondrias son los que causan los trastornos. Esto es la base de la teoría mitocondrial del envejecimiento. Yo simplemente tuve suerte, le di a dos cosas. Este artículo se amplió en 1983 en la revista AGE, La teoría de los radicales libres del envejecimiento: las consecuencias del envejecimiento mitocondrial.]

 

Actualmente han pasado más de 70 años desde que la hipótesis de la mitocondria como elemento clave en el proceso del envejecimiento impulsó el desarrollo de la química de los radicales libres, la hormesis y el genoma humano, hasta poder conseguir el sustento teórico y práctico necesario para ameritar el Premio Nobel. Aunque Harman fue nominado seis veces, no lo recibió.

Harman pensó que las reacciones de los radicales libres eran comunes en la química de los organismos vivos. No fue sino la década de 1980, cuando se desarrollaron los escáneres electrónicos, que fue posible comprobar que el planteamiento de Harman era correcto.

Para los años posteriores a 1990 ya se habían encontrado numerosas conexiones entre los radicales libres y el proceso del envejecimiento que Harman propuso en 1954, en particular durante las primeras etapas de la aterosclerosis, condiciones crónicas como la piel flácida, la predisposición a las fracturas, la pérdida de fuerza, de la memoria y el cáncer. Se ha encontrado que las personas que están en mayor riesgo de este tipo de daño celular son aquellas cuya dieta es baja en conteniendo de vitaminas E y C y otros antioxidantes.

Las reacciones de los radicales libres están implicadas en numerosos problemas médicos. Las “enfermedades de radicales libres”, que incluyen el cáncer, cardiopatías, artritis reumatoide, cataratas, enfermedad de Alzheimer, hipotrofia muscular, sarcopenia, entre otras, son las principales causas de admisión a las casas de retiro y de incapacidad en la vejez.

 

La autofagia en el envejecimiento

Yoshinori Ohsumi (1945-) nació en Fukuoda, Japón, es biólogo celular y profesor emérito del Instituto Tecnológico de Tokio. A mediados de 1950, Christian de Duve describió los lisosomas, orgánulos intracelulares con importante concentración de enzimas que podían degradar carbohidratos, lípidos y proteínas. La célula degradaba estos componentes celulares cuando estaban químicamente dañados o cuando hacían falta dadas las necesidades básicas del metabolismo celular. A este mecanismo, Christian de Duve lo denominó autofagia, por cuyo descubrimiento recibió el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1974.

Por mucho tiempo se creyó que la autofagia era sinónimo de la actividad lisosomal y que solamente respondía a un proceso de degradación para la eliminación de moléculas potencialmente tóxicas, pero a principios de la década de 1990, Ohsumi mostró que los lisosomas forman parte de una elaborada maquinaria de reciclaje de los componentes celulares, que se activa en diversas circunstancias de estrés. Uno de los procesos celulares que conlleva más estrés biológico es la senescencia celular, estado biológico en el que las células han perdido la capacidad de dividirse pero siguen siendo metabólicamente activas.

Figura 5

Esquema de la pleiotropía negativa, hipótesis de G. Williams del envejecimiento. Se muestra la contribución de la testosterona al proceso de la pleiotropía antagonista en machos. Al inicio de la vida, esta hormona es necesaria para determinar los órganos sexuales primarios del sexo masculino, pero su persistencia en la vejez lleva a cáncer de próstata y testículos, entre otros.

 

La senescencia y la autofagia sirven como respuestas protectoras en condiciones de ausencia de nutrientes o exposición a agentes químicos y físicos potencialmente letales, como se ha observado en células tumorales expuestas a quimioterapia o radiación.

Aunque la autofagia es inducida en respuesta a una gran variedad de situaciones de estrés, al parecer este proceso no se lleva a cabo de la misma forma en todos los casos, por ejemplo, ante la falta de nutrientes el papel de reciclaje de la autofagia puede ser básica, mientras que en la respuesta a la hipoxia, la eliminación desde moléculas oxidadas hasta la eliminación de las mitocondrias dañadas para suprimir la oxidación requiere una maquinaria más elaborada y especializada para llevar a cabo la autofagia.

En términos generales, la autofagia es un proceso que tiende a reducirse con la edad. La disminución en la expresión de cualquiera de los componentes involucrados en la autofagia en los tejidos estudiados ha mostrado contribuir en la senescencia.

Referencias

  1. Carrel A. Present condition of a strain of connective tissue twenty-eight months old. J Exp Med. 1914;20(1):1-2. Disponible en: http://jem.rupress.org/content/jem/20/1/1.full.pdf
  2. Hayflick L, Moorhead PS. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res. 1961;25(3):585-621. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/0014-4827(61)90192-6
  3. Weismann A. Das keimplasma: eine theorie der vererbung. Alemania: Fischer; 1892.
  4. Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Actively acquired tolerance of foreign cells. Nature. 1953;172(4379):603-606. DOI: http://doi.org/10.1038/172603a0
  5. Ljubuncic P, Reznick AZ. The evolutionary theories of aging revisited. A mini-review. Gerontology. 2009;55(2):205-216. DOI: http://dx.doi.org/10.1159/000200772
  6. Charlesworth B. Fisher, Medawar, Hamilton and the evolution of aging. 2000;156(3):927-931. Disponible en: http://www.genetics.org/content/156/3/927
  7. Promislow DE, Pletcher SD. Advice to an aging scientist. Mech Ageing Dev. 2002;123(8):841-850. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0047-6374(02)00021-0
  8. Williams GC. Pleiotrophy, natural selection, and the evolution of senescence. 1957;11(4):398-411. DOI: http://dx.doi.org/10.2307/2406060
  9. Wang AM, Karumanchi SA. Offspring cardiovascular disease in preeclampsia: Nature versus nurture. 2017;69(4):589-590. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.08957
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