Respuesta Inmune a Parásitos Protozoarios Intracelulares

Edith Fernández Figueroa

Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Medicina, Unidad de Investigación en Medicina Experimental. Ciudad de México, México.

Correspondencia: efernandez@inmegen.gob.mx

Jaime Zamora Chimal

Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Medicina, Unidad de Investigación en Medicina Experimental. Ciudad de México, México.

Cristina Cañeda Guzmán

Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Medicina, Unidad de Investigación en Medicina Experimental. Ciudad de México, México.

Laura Soto Serna

Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Medicina, Unidad de Investigación en Medicina Experimental. Ciudad de México, México.

Diego Coria Paredes

Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Medicina, Unidad de Investigación en Medicina Experimental. Ciudad de México, México.

Ingeborg Becker

Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Medicina, Unidad de Investigación en Medicina Experimental. Ciudad de México, México.

Correspondencia:ingeborg_becker@hotmail.com

 

Introducción

Las infecciones por parásitos protozoarios intracelulares afectan a una importante parte de la población mundial, generando diversos cuadros clínicos. Destacan, entre otros, el paludismo, que afecta a más de 200 milliones de personas a nivel mundial, o la leishmaniasis visceral, en la cual se registran más de 200 000 muertes al año.1 Para que un parásito protozoario pueda infectar exitosamente al ser humano, requiere sobrevivir los mecanismos protectores de la respuesta inmune innata y adaptativa.

Las diferentes funciones de la respuesta inmune están dadas por la respuesta inmune innata, por una parte, y por la respuesta inmune adquirida, por otra. Los vertebrados han desarrollado estos dos mecanismos de protección contra infecciones, los cuales forman un sistema integral de defensa en el que existe una cooperación funcional entre células y moléculas. La inmunidad innata proporciona una primera respuesta contra microorganismos y desempeña funciones importantes en la activación de la respuesta inmune adaptativa.

Respuesta inmune innata

Al ingresar al hospedero mamífero, el parásito se encuentra expuesto a células fagocíticas (macrófagos tisulares, células dendríticas, neutrófilos y monocitos circulantes) capaces de ingerir partículas o microorganismos.52 Los fagocitos migran a las zonas de infección en respuesta a sustancias quimiotácticas donde reconocen PAMPs (patrones moleculares asociados a patógenos) de los microorganismos través de receptores de membrana como PRRs (receptores que reconocen patógenos), receptores Fc gR, receptores de complemento CR1/CR3 y receptores CD91 que, a su vez, reconocen a las opsoninas IgG, C3b/C3bi y colectinas.6,7-3,4

El fagocito engloba a los microorganismos y los internaliza dentro de una vacuola, el fagosoma,8,9-5,6 que se funde con lisosomas, generando fagolisosomas cuyo pH se acidifica llegando a 4.5-5.0.10-7 Dentro de los fagolisosomas los patógenos quedan expuestos a enzimas hidrolíticas como catepsinas, proteasas, lisozima, hidrolasas ácidas y lipasas.8-5 Durante la fagocitosis se genera el estallido oxidativo producido por NADPH oxidasa (un complejo enzimático que cataliza la formación de radicales superóxido), llevando a la producción de radicales libres de oxígeno (ROI).6-3

Los fagocitos también producen reactivos intermediarios de nitrógeno (RNI), como óxido nítrico (NO), que resulta de la transformación de arginina en citrulina por la acción de la enzima óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Su actividad se incrementa cuando las células son activadas por IFN-g. En conjunto, los ROI y los RNI actúan dentro de los fagolisosomas, donde interactúan con los polisacáridos, las proteínas y los ácidos nucleicos de los microorganismos, anulando así su función sin dañar a los fagocitos.11-8

A pesar de la protección que ofrece la fagocitosis, algunos parásitos intracelulares como Leishmania y Trypanosoma cruzi han desarrollado mecanismos que les permiten penetrar en los fagocitos y sobrevivir al ambiente hidrolítico del fagolisosoma. Esto genera un nicho que permite la proliferación de parásitos para, posteriormente, infectar a otras células del hospedero. Un ejemplo de esto se ha descrito en T. cruzi, cuya interacción con receptores del fagocito induce una elevación local de Ca2+ que provoca el reclutamiento de lisosomas, los cuales se fusionan con la invaginación de la membrana plasmática y generan un compartimiento intracelular que el parásito utiliza como un medio de entrada a la célula. En este medio, T. cruzi secreta transalidasa que hidroliza los residuos de ácido siálico presentes en la cara interna de la membrana lisosomal, transfiriendo estos azúcares a sus moléculas de superficie. Esto le confiere protección a la acción de las enzimas del lisosoma y a los ROI y RNI. Posteriormente, el parásito secreta hemolisina, una proteína formadora de poros con actividad óptima a pH ácido que provoca la lisis de la membrana lisosomal, lo que libera al parásito en el citosol del fagocito donde prolifera.12-9

El parásito conocido como Leishmania también ha desarrollado diferentes estrategias para evadir la acción microbicida dentro del fagolisosoma. Cuando los promastigotes son fagocitados e internalizados en fagosomas impiden la despolimerización de los microfilamentos de actina, lo que interfiere con la maduración de este organelo. Además, se ha demostrado que el lipofosfoglicano de Leishmania (LPG) es capaz de intercalarse en la membrana de la vacuola fagolisosomal, inhibiendo el ensamblaje del complejo NADPH-oxidasa, evitando de esta forma la formación de ROI. LPG también interfiere con el reclutamiento de la PKC (proteín cinasa C) en la membrana fagolisosomal, afectando así la maduración del fagosoma.13-10

Aunado a la fagocitosis, el contacto del parásito genera una inflamación por la unión PAMPs (patrones moleculares asociados a patógenos) con PRRs (receptores que reconocen patrones moleculares de patógenos) como los TLR (receptores tipo Toll) y NLR (receptores tipo NOD). Este reconocimiento estimula la liberación de mediadores pro-inflamatorios como IL-1b e IL-18, producto de la activación del inflamasoma, un complejo protéico multimérico que se induce en respuesta a señales de daño y a infecciones microbianas.14-18,11-15 La activación del inflamasoma NLRP3 se genera en respuesta a la infección de diversos microorganismos como Leishmania.18,19-15,16 La infección por Leishmania major induce la activación de NLRP3, lo que promueve la producción de citocinas IL-1b e IL-18. Esta última aumenta la secreción de IL-4, llevando a una respuesta Th2. La inflamación temprana generada por estas citocinas facilita la afluencia rápida de neutrófilos, que fagocitan al parásito, creándole un nicho protegido contra la acción lítica de complemento.

El papel determinante de la inflamación en la infección por Leishmania se pudo corroborar en ratones deficientes de NLRP3, donde la falta de inflamación generó una respuesta protectora a la infección.18-15 Sin embargo, no todos los parásitos protozoarios se benefician de la inflamación. Tal es el caso en infecciones por Trypanozoma cruzi, donde se ha demostrado que la activación del inflamasoma con producción de IL-1b protegen contra la infección.20-17

Entre las diferentes células capaces de reconocer y fagocitar a parásitos protozoarios se encuentran los macrófagos, mismos que han sido ampliamente estudiados por su capacidad no sólo de fagocitar, sino de secretar citocinas pro-inflamatorias o anti-inflamatorias, dependiendo del tipo de macrófago. Según su actividad, los macrófagos se han clasificado en M1 y M2, donde los M1 son activados por exposición a IFN-g y TNF-a o por ligandos de receptores tipo Toll (TLRs) que activan el factor de transcripción STAT-1.

 

Los macrófagos M1 producen citocinas inflamatorias como IL-1b, IL-6, IL-12, IL-18 y TNF-a, generan mecanismos microbicidas efectivos contra los parásitos intracelulares como la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS), generación de óxido nítrico (NO) y, además, aumentan la expresión de MHC II, CD86. En contraste, los macrófagos M2 son activados por citocinas como IL-4 e IL-13 que activan el factor de transcripción STAT-6.21-18 Comparten propiedades funcionales generalmente involucradas en respuestas Th2, como son la inmunorregulación y remodelación del tejido. Los macrófagos M2 aumentan su metabolismo de L-arginina, ya que estimulan la expresión de la arginasa 1 (Arg1), con lo cual disminuyen el sustrato de la NOS e inhiben la liberación de NO, llevando a un aumento en la producción de poliaminas.21-18

 

Los macrófagos M1 son capaces de destruir al parásito Leishmania por la producción de NO, mientras que los macrófagos M2 promueven su proliferación por la síntesis de poliaminas, necesarias en el metabolismo de parásito.22-19 L. donovani ha mostrado la capacidad de regular la activación de estas subpoblaciones de macrófagos mediante la activación de STAT-6 con inducción del metabolismo de la arginasa sin necesidad de la presencia de IL-4.23-20 También se ha observado que el parásito induce la expresión de la proteína-tirosina fosfatasa (SHP-1), la cual previene la fosforilación de JAK2 en respuesta a IFN-g, disminuyendo la translocación de STAT-1 al núcleo y, de esta forma, reduce la producción de NO.24-21

La citotoxicidad celular es otra de las estrategias inmunes para eliminar a parásitos intracelulares que han sobrevivido los mecanismos líticos dependientes e independientes de oxígeno en células fagocíticas. Es mediada por células citotóxicas, tales como células NK (natural killer) y linfocitos T CD8+. Ambas células se activan con IL-12 y ejercen su función lítica sobre células infectadas a través de la degranulación y liberación de perforinas, granzimas y granulisinas (péptidos anyimicrobianos) tras la sinapsis inmunológica, induciendo su muerte por apoptosis.25-22 Aunado a esto, las células citotóxicas también pueden inducir apoptosis en las células infectadas mediante la unión de receptores como el ligando de Fas (FasL) y el NKG2D, con sus ligandos respectivos Fas y proteínas de choque térmico, en las células infectadas. Además de su actividad citotóxica, ambas células también producen IFN-g26-23 con capacidad de activar al macrófago para la eliminación de los parásitos fagocitados mediante la producción de óxido nítrico,27-24 y adicionalmente favorecen la diferenciación de linfocitos CD4 hacia una respuesta  Th1. (Figura 1)

La citotoxicidad y la producción de IFN-g son esenciales en la lisis de células infectadas y para el control de los parásitos intracelulares. Ambas células citolíticas son activadas por IL-12 y tienen en común proteínas líticas (perforinas, granzimas y granulisinas), así como los receptores NKG2D y FasL.

Las células NK son células citotóxicas de la respuesta inmune innata y reconocen cambios en la composición de glicoproteínas de superficie o cambios en las moléculas MHCI mediante diferentes tipos de receptores de citotoxicidad natural, los cuales son activadores de las células NK, tales como: NKG2D, NKp30, NKp44 y NKp46. Esta citotoxicidad activa las vías citolíticas dependientes de perforinas y granzimas para lisar células infectadas o transformadas.26,27-23,24 (Figura 1) Las células NK también reconocen células dianas recubiertas de anticuerpos mediante el FcgRIII (CD16), donde la citotoxicidad celular depende de anticuerpos (ADCC). Otra de las funciones de las células NK es producir citocinas como IFN-g y TNF-a por activación de receptores TLR.27,28-24,24,26

La producción de IFN-g por células NK es importante para el control de la infección por protozoarios como Leishmania major, Trypanosoma cruzi, T. lewisi, Toxoplasma gondii, Plasmodium chabaudi, P. falciparum y Plasmodium yoelii,27,28 24,25 donde la producción de esta citocina puede variar dependiendo de la especie del parásito y de factores genéticos del hospedero. Esto se ha observado en pacientes infectados con Leishmania mexicana, donde las células NK de pacientes con leishmaniasis cutánea localizada producen más IFN-g y TNF-a que pacientes con la forma difusa progresiva.30, 27, 28

Respuesta inmune adaptativa

Los fenómenos generados por la inmunidad innata como la fagocitosis, inflamación, producción de citocinas, activación del inflamasoma, estallido oxidativo, entre otros, proporcionan una señal de alarma que dispara respuestas inmunitarias adaptativas con la generación de linfocitos T que protegen mediante la secreción de citocinas y activación de mecanismos de citotoxicidad.1-3,29,30,31

Las células citotóxicas de la respuesta inmune adaptativa, cruciales para la protección contra parásitos intracelulares, son los linfocitos T CD8, que reconocen a células infectadas mediante la presentación de péptidos del parásito por moléculas MHC-I. Sus mecanismos citotóxicos incluyen perforinas/granzimas y Fas/FasL. Al igual que células NK, los linfocitos CD8 también producen IFN-g promoviendo una respuesta inmune tipo Th1.25,29 22,32

Otro grupo de linfocitos que participan durante la respuesta inmune adaptativa son los T CD4. Estas células son importantes para eliminar parásitos intracelulares, ya que su producción de citocinas IFN-g y TNF-a  activan a células fagocíticas, incrementando sus mecanismos microbicidas mediante un aumento en la producción de ROIs y RNIs, que destruyen al parásito. Los linfocitos T CD4 reconocen péptidos de patógenos que se encuentran en el fagolisosoma de células fagocíticas, donde son degradadas por proteasas y cargados a moléculas MHCII.31,33

Los linfocitos CD4 tienen múltiples funciones dependiendo de su subtipo, que incluyen generar un cambio de isotipo de inmunoglobulinas producidas por linfocitos B, activar macrófagos y células dendríticas, reclutar diversas células inmunes y regular la respuesta inflamatoria. Los linfocitos T CD4 ayudadores se pueden subdividir en Th1, Th2, Th17 y Treg (reguladoras). La diferenciación de linfocitos CD4 Th1 se induce por las citocinas IL-12 e IL-18, las de células Th2 por IL-4 e IL-13, las células Th17 por TGF-β, IL-6 e IL-23 y las células Treg por IL-10 y TGF-β.32-34

Los linfocitos CD4 Th1 son capaces de proteger contra infecciones intracelulares por su producción de TNF-a e IFN-g que activa a células fagocíticas como macrófago. En contraste, los linfocitos CD4 Th2 producen IL-4, IL-5 e IL-6, que inducen cambio de isotipo de anticuerpos por linfocitos B requeridos para la protección contra helmintos y patógenos extracelulares. Los linfocitos CD4 Th17 producen IL-17, una citocina que promueve la inflamación por el reclutamiento de neutrófilos, mientras que los linfocitos Treg (CD4/FOXP3/CD25) regulan la activación de todas las estirpes celulares de los linfocitos T.33-35 En leishmaniasis se ha demostrado que la resolución de la enfermedad se genera mediante la activación de los linfocitos T CD4 Th1. El IFN-g y TNF-a producido por estas células activa a iNOS en los macrófagos infectados, promoviendo la producción de óxido nítrico que elimina a los parásitos. En el polo opuesto se encuentra la respuesta celular tipo Th2, la cual favorece la progresión de la enfermedad. La IL-4 e IL-13 reduce la producción de citocinas inflamatorias como el IFN-g, lo cual impide la activación de la iNOS en los macrófagos infectados. Estas citosinas, adicionalmente, generan macrófagos alternativamente activados (M2), incrementando el metabolismo de la arginasa y la síntesis de poliaminas que favorecen la persistencia de Leishmania.22,34-19,36

Exosomas

Los exosomas son vesículas de 30 a 100 nm que se encuentran en todos los fluidos corporales como sangre, linfa y orina, y participan en la señalización intercelular.47-49,37,38,39 Contienen proteínas, lípidos y RNA y participan en la modulación de la respuesta inmune. Pueden ayudar a la presentación de antígenos y modulan las propiedades pro- y anti-inflamatorias.47,48,50,37,38,40

Aunque los exosomas liberados por células inmunes infectados por parásitos pueden inducir mecanismos de protección, también los parásitos producen exosomas que utilizan como factores de virulencia.

Diferentes parásitos como Toxoplasma, Leishmania, Trypanosoma y Plasmodium secretan exosomas con capacidad de alter las funciones de las células hospederas por la interferencia en sus vías de señalización celular.47,48,51,52,37,38,41,42 Un ejemplo de esto son exosomas liberados por las células THP-1 infectadas con T. gondii, que pueden inducir la producción de TNF-a y de otros mediadores proinflamatorios en monocitos no infectados.51-41

Asimismo, exosomas de Leishmania mexicana son capaces de modular vías de señalización en el macrófago. Por ejemplo, activan las proteínas tirosinas fosfatasas (PTPs) como SHP-1 y PTP-1B, inhibiendo los factores de transcripción AP-1 y NF- kB con reducción en la producción de óxido nítrico.53-43 Adicionalmente, en los exosomas de L. major, L. donovani y L. mexicana se han encontrado diferentes factores de virulencia como la metaloproteasa gp63, una metaloproteinasa que juega un papel importante en la degradación tisular por el parásito.53-55,43,44,45 Los exosomas que libera Trypanosoma cruzi pueden inducir la polarización de una respuesta Th2 por el incremento de IL-4 e IL-10 y la disminución de óxido nítrico sintasa (iNOS), favoreciendo así la sobrevida del parásito.47-37

Factores genéticos

Independientemente de la modulación de la respuesta inmune por parte de los parásitos intracelulares, la genética del hospedero juega un papel importante en la resolución de la enfermedad. En el caso de las enfermedades infecciosas, las cuales representan un problema de salud mundial en términos de mortalidad y morbilidad, existe una compleja combinación del ambiente, patógeno y factores genéticos del hospedero que determinan la susceptibilidad a microorganismos particulares.56-59, 46,47,48,49 Estudios de epidemiología genética son útiles para identificar los factores heredados responsables de un fenotipo que genera una susceptibilidad y que ayudan a conocer los mecanismos de una inmunidad protectora y su asociación con la patogénesis.60-50

Los polimorfismos genéticos son variantes alélicas que existen de forma estable en una población. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) son variaciones de secuencias que involucran la sustitución de un nucleótido cuando se comparan dos cromosomas homólogos. La gran mayoría de los SNPs son bi-alélicos, alternan entre dos nucleótidos. Generalmente se encuentran dentro de regiones no-codificantes (intrones y promotores), sin embargo, también se pueden localizar en regiones codificantes o exones.61-63,51,52,53

Se han realizado análisis enfocados a la susceptibilidad hacia enfermedades parasitarias como malaria y leishmaniasis. En relación con leishmaniasis existen estudios sobre SNPs en genes de citocinas y la susceptibilidad a la infección. Un estudio en Irán analizó SNPs en las citocinas: TNF-a -308 (A/G), TNF-b +252 (G/A), IFN-g +874 (A/T) e IL-4 -590 (C/T), con el fin de buscar una correlación entre estos SNPs y la susceptibilidad a la leishmanisis cutánea en un grupo de pacientes que habían curado de leishmaniasis cutánea, controles asintomáticos infectados, pacientes con leishmaniasis cutánea crónica y controles normales (sin infección). Este estudio no mostró diferencia entre grupos para los SNPs en TNF-a y TNF-b, no obstante, encontraron que variantes genéticas en el promotor para IL-4 podrían influir el riesgo a desarrollar leishmaniasis cutánea.

Asimismo, el SNP en el gen para IFN-g influye en la progresión de la enfermedad hacia una leishmaniasis cutánea crónica.54 En un análisis del SNP para IFN-g +874 (T/A) en pacientes con leishmaniaisis tegumentaria americana, que incluyó a pacientes con leishmaniasis cutánea y mucocutánea, no se encontró asociación con la susceptibilidad o gravedad hacia la leishmaniasis. Sin embargo, en este estudio se propuso que este SNP podría estar involucrado en la patogénesis de la leishmaniasis, ya que niveles elevados de IFN-g en pacientes con la forma cutánea no pudieron prevenir el desarrollo de la enfermedad.65-55

Los SNPs de IL-1b están asociados con la susceptibilidad a diversas enfermedades inflamatorias que se asocian con concentraciones excesivas de IL-1b. En enfermedades parasitarias, como la enfermedad de Chagas, se analizaron los SNPs en IL-1a (-889 (C/T), +4845 (G/T)), IL-1b (-511(C/T), -31(T/C), +3954 (T/C), +5810 (G/A)) e IL-1RN (+8006 (T/C), +8061 (C/T),+1110 (T/C)), utilizando muestras de pacientes seropositivos con cardiomiopatía, seropositivos sin cardiomiopatía e individuos asintomáticos de una población colombiana, donde la infección por Trypanosoma cruzi es endémica.

Este estudio mostró diferencias significativas para el genotipo IL-1b +5810 (G/G) cuando se compararon los pacientes con cardiomiopatia y los individuos asintomáticos. Los autores concluyen que en esta población el alelo IL-1b +5810 G está asociado a cardiomiopatia chagasica y demostraron que la homocigocidad para el alelo de riesgo es un factor de susceptibilidad a la cardiomiopatía.66-56

Igualmente en leishmaniasis se reportó que el SNP -511 (C/T) localizado en la región promotora del gen que codifica para IL-1b representa una variable que influye en el riesgo a desarrollar leishmaniasis en sujetos infectados con Leishmania mexicana.72-57

Conclusión

Parásitos protozoarios intracelulares como Leishmania spp., Trypanosoman spp., Toxoplasma spp. y Entamoeba spp. infectan a su hospedero por largos periodos. Aunque las células de la respuesta inmune innata y adaptativa pueden controlar algunas parasitosis mediante diversos mecanismos citotóxicos, combinado con la secreción de citocinas activadoras de células fagocíticas, no siempre logran evitar la progresión de la enfermedad. Esto se debe, en parte, a las diversas estrategias de evasión desarrolladas por los parásitos, aunado a polimorfismos genéticos de los pacientes, que pueden ser determinantes en la susceptibilidad hacia los parásitos intracelulares.

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