Inmunidad Perinatal

Arturo Cérbulo Vázquez

Plan de Estudios Combinados en Medicina, Facultad de Medicina. UNAM. Ciudad de México 04510, México.

Javier Mancilla Ramírez

Académico Titular, Academia Nacional de Medicina; Presidente de la Academia Mexicana de Pediatría; Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional; Hospital de la Mujer, Secretaría de Salud, Ciudad de México 11340, México.

 

Introducción

El sistema inmunológico (SI) es un conjunto de elementos solubles y células que reconocen antígenos y desarrollan una respuesta contra estos. Los antígenos pueden ser bacterias, virus, hongos, parásitos, células ajenas, y en algunos casos células propias que expresan señales de peligro. El SI genera una respuesta acoplada a la desarrollada por otros sistemas, como el endocrino o el nervioso; dicha respuesta inmunológica participa en la integración de respuestas fisiológicas y fisiopatológicas, tanto sistémicas como locales.

Este trabajo analiza los diferentes escenarios biológicos en la relación materno‑fetal y materno‑neonatal. Se describirán los mecanismos inmunológicos, tanto solubles como celulares, que participan en las diferentes etapas de la respuesta inmunológica en el embarazo, con énfasis en el contexto perinatal. El estudio de las respuestas inmunológicas materna, fetal y neonatal facilitará en un futuro la intervención terapéutica que permita mantener o restablecer el estado de salud de madres e hijos en el periodo perinatal. [1]

La respuesta inmunológica

De forma resumida, se mencionan los participantes de la respuesta inmunológica, listando sus componentes, además de explicar de manera general su participación activadora, inhibidora o regulatoria. Al lector interesado en los aspectos más detallados de la respuesta inmunológica se le sugiere consultar un libro de inmunología general.

La respuesta inmunológica innata

La primera barrera que enfrentan los microorganismos potencialmente infectantes es física; por ejemplo, la piel actúa como protección inmediata ante la invasión‑colonización de microorganismos. Además de su función de barrera se suma el grado de acidez y la competencia con la microbiota fisiológica. Así mismo, otros mecanismos innatos actúan en diferentes partes del cuerpo, tales como la actividad bacteriostática‑bactericida de moléculas como la lisozima en lágrimas, espermina en semen o lactoferrina en leche. La integridad de las barreras y las condiciones desfavorables de acidez y actividad enzimática limitan el crecimiento, colonización e ingreso de microorganismos potencialmente patógenos al hospedero. Esas barreras están presentes en todo momento en la madre, feto o neonato, por lo que se les denomina innatas (del latín innatus: aquello que está presente desde el nacimiento).

De manera similar a lo que sucede en la invasión por microorganismos infectantes, el esperma representa un reto antigénico paterno para el sistema inmunológico de la futura madre. En el tracto vaginal se han detectado anticuerpos anti-espermatozoides que activan el sistema de complemento y limitan la viabilidad del esperma, pudiendo ser causa de infertilidad.[2] Otras causas de problemas de infertilidad de origen inmunológico son la activación de macrófagos deciduales o de células NK uterinas (uNK) en la mujer embarazada, actividad aumentada de triptasa en células cebadas y aumento de decorina por células peritubulares testiculares, o bien el incremento de activación de células dendríticas (DC) en el epidídimo, que se asocia a infertilidad masculina. Estas actividades de diferentes células relacionadas con la respuesta inmunológica indica que el evento reproductivo en humanos está fuertemente regulado por el SI.

 

La lista de mecanismos moleculares y celulares que favorecen el embarazo continúa creciendo y recientemente se ha descrito que la presencia de la molécula soluble de CD38 en el semen de ratón es importante para mantener la preñez. El mecanismo propuesto involucra la participación de CD38 soluble como inductora del fenotipo DC tolerogénico, que a su vez favorece la diferenciación de células T vaginales para adquirir la función de célula T reguladora (Treg). La presencia y función de estas Treg finalmente favorecen el mantenimiento de la preñez en ratones, lo que sugiere que el uso de CD38 soluble podría también ser útil en el tratamiento de algunos casos de infertilidad en humanos.[3]

De forma complementaria a lo que sucede en la participación masculina, la contraparte femenina también aporta al éxito reproductivo. En el caso del óvulo, se ha determinado que las glicoproteínas de la zona pelúcida humana expresan motivos inhibitorios basados en tirosinas (ITIM, por sus siglas en inglés), lo que favorece el desarrollo de un estado de tolerancia al óvulo fecundado.[4] Así mismo, la glicodelina-A, secretada por el endometrio tardío, y CA125, secretada por células epiteliales, suprimen respuestas inmunes maternas aún antes de la implantación, y continúan activas hasta mediados del primer trimestre. Esta regulación de origen materno favorece la progresión de la gestación y se basa en la capacidad reguladora de sacáridos. Tales mecanismos no han sido suficientemente estudiados a lo largo del embarazo, por lo que podrían constituir un área de desarrollo en la investigación de los mecanismos de inmuno-tolerancia embrionaria y fetal, con aplicaciones potenciales en infertilidad, aborto recurrente y anti-concepción.[5]

Estos ejemplos sugieren que el evento reproductivo está estrechamente regulado por componentes inmunológicos desde las etapas más tempranas, así que en la condición que permite la progresión del embarazo prevalece la regulación negativa de la respuesta inmunológica tanto innata y, como se verá, también de la adquirida.

La anidación del óvulo fecundado en el endometrio inicia un reto mayor para la respuesta inmunológica materna, pues la invasión de células de origen fetal-placentario genera un daño al tejido uterino. Esta invasión del óvulo fecundado provoca cambios morfológicos y funcionales en el proceso de decidualización, en que participan células leucocitarias, 70% de las cuales son NK, mientras que 20% son macrófagos. La función de las células NK es necesaria en el proceso de gestación. Se ha reportado que la eliminación de uNK resulta en pobre vascularización endometrial impidiendo la invasión del trofoblasto; por lo cual, la presencia de infiltrado inflamatorio es indispensable para el desarrollo fisiológico del embarazo. Las células uNK no son las únicas involucradas en este proceso, pues también se ha reportado la participación de células T y DC, ambas favoreciendo el proceso de decidualización.

Si se considera que la madre y el feto comparten sólo 50% de identidad en sus moléculas del complejo principal de histocompatibilidad, se esperaría que el feto debería ser rechazado inmunológicamente por la madre. Sin embargo, en la mayoría de los casos no sucede así, debido a que operan mecanismos, en varios niveles y de forma redundante, que aseguran el desarrollo de la gestación y garantizan finalmente la perpetuación de la especie.

Las células presentadoras de antígeno tienen un papel determinante en el desarrollo de las respuestas inmunológicas que podrían resultar en rechazo del feto. En general, se ha determinado que DC maternas en el tracto vaginal o en la decidua proveen señales instructivas de regulación negativa para células T; dicho mecanismo mantendría el estado de gestación. Además, de manera complementaria se ha observado que monocitos/macrófagos fetales expresan actividad fagocítica disminuida, en contraste con una producción aumentada de productos reactivos de oxígeno.[6]

Estas observaciones permiten suponer que la respuesta innata celular fetal está disminuida mientras más prematuro sea el recién nacido (RN). Sin embargo, esta no es una característica sólo de los neonatos pretérmino menores de 37 semanas de gestación, ya que los RN a término también expresan una capacidad disminuida en la síntesis de citocinas inflamatorias, como IL-1β o IL-6, además de producir menor cantidad de anión superóxido y menor degranulación celular.[7] En contraste, cuando las células de RN pretérmino son estimuladas, su capacidad para sintetizar IL-6 está significativamente disminuida, en comparación con lo observado en RN a término, y esto no se explica por la diferencia en el número de monocitos entre ambos tipos de neonatos. En contraste, los RN pretérmino que desarrollan sepsis neonatal expresan alta concentración de IL-10 e IL-4, lo que podría indicar una mayor regulación anti-inflamatoria de las respuestas inmunológicas en el neonato.[8] Un evento que puede regular fuertemente la inmunidad y la tolerancia inmunológica materno-fetal-neonatal son las parasitosis maternas, recientemente se ha publicado el caso de la leishmaniasis como generadora tolerancia de células T en la infección congénita.[9] Los diversos parásitos que afectan al humano son entonces potenciales reguladores de la inmunidad en la gestación y esta área de estudio está pobremente explorada, por lo que en el futuro deberá aumentar el conocimiento en esta área que parece muy prometedora para encontrar nuevos mecanismos de regulación y tolerancia inmunológica.

Los datos mencionados permiten suponer que tanto el lado materno como el fetal, están regulados negativamente para mantener el estado de gestación. En la búsqueda para conocer la edad gestacional en la que la respuesta inmunológica es inmadura, se ha analizado la respuesta de neonatos pretérmino con edad gestacional extrema (<30 sem), y se ha determinado que la respuesta inmunológica es menor en términos de síntesis de citocinas y capacidad fagocítica. Sin embargo, estas observaciones quizá no son evidencia suficiente para etiquetar la respuesta inmunológica como inmadura, pues es probable que esta baja capacidad de respuesta se deba a la causa de la prematurez, o bien a algún defecto genético que limita la inmunidad. Por ello son necesarios más estudios para determinar si la capacidad de respuesta inmunológica de monocitos-macrófagos fetales o neonatales se pueden calificar en verdad como inmadura.

En el caso de la funcionalidad de leucocitos polimorfonucleares (PMN) fetales o neonatales, la información disponible es muy escasa. Recientemente, se ha reportado que la vía de activación de esfingolípidos está implicada en procesos de tolerancia; si las células deciduales no expresan el gen de la enzima esfingosina cinasa, entonces hay una sobreexpresión de quimiocinas (CXCL1 y CXCL2) que atraen PMN, lo que resulta en la pérdida temprana de los fetos por infiltración de PMN y aumento del daño oxidativo.[10] También se ha reportado que la capacidad fagocítica de los PMN de neonatos prematuros contra Streptococcus del grupo B (GBS) del serotipo III es menor que la capacidad de PMN de adultos.[11] Curiosamente, los neonatos a término no parecen tener disminuida esa función.

Otras células de la respuesta innata, además de los PMN, son las células supresoras mieloides (MDSC) que han sido relacionadas con una regulación inhibitoria de células T. Las MDSC están en bajo número en adultos sanos, pero son hasta tres veces más en neonatos. Las MDSC suprimen la proliferación de células T y la síntesis de interferón gamma (IFN-γ),[12] por lo que podrían cumplir con una regulación negativa de las respuestas prenatales y ser parte de los mecanismos celulares que favorecen la tolerancia inmunológica en el embarazo. Sin embargo, esta función no ha sido demostrada.

Ya en la etapa final de la gestación se incrementa la presencia de la vérnix caseosa (VC) que es una mezcla de agua, proteínas y lípidos que cubre la piel del feto y RN [13] y que de manera habitual es retirada inmediatamente después del nacimiento, lo cual da lugar a un aumento en la frecuencia de respuestas inflamatorias dérmicas en los RN.[14] La composición química de la VC evidencia su función de barrera antibacteriana, ya que en ella se expresan proteínas como lisozima, lactoferrina y defensinas entre otras. También se ha descrito que VC sirve como barrera mecánica; pero no se cuenta con suficiente evidencia para apoyar o descartar esta hipótesis.[15] La VC es entonces un mecanismo más de defensa innata que está presente desde la vida fetal, y que idealmente se extiende a los primeros días de la vida extrauterina. La presencia de VC ha ganado importancia, debido a su función en el establecimiento de la microbiota de la piel, por lo que ha sido asociada como factor protector contra infecciones, alergias e incluso enfermedades crónicas de la vida adulta.[16, 17]

Los mecanismos de la respuesta innata que han sido revisados en esta primera etapa son numerosos y regulan las condiciones del SI para obtener el éxito reproductivo. Sin embargo, la respuesta innata por si sola no logra la tolerancia en el embarazo ya que la respuesta adquirida sucede inmediata y simultáneamente. Se dice que la respuesta innata es inmediata, mientras que la respuesta adquirida se observa el pico en dos semanas posteriores al reto antigénico, pero no debe perderse de vista que los dos tipos de respuesta interaccionan entre sí desde el primer momento, además de que se regulan y funcionan armónicamente. Por ello, podrían considerarse a ambas respuestas como la expresión diferencial de un solo proceso, que puede originarse en la madre o el feto e influir mutuamente en su desarrollo. Fig. 1.

Desde el punto de vista social, el embrión o el feto puede ser tomado como un individuo independiente de la madre, pero desde el punto de vista biológico la interacción es tan estrecha que el binomio podría ser considerado como uno solo. Las respuestas fisiológicas madre‑placenta‑feto parecen expresar un acuerdo biológico que en todo momento privilegia el éxito reproductivo. No obstante, los fracasos de la gestación son frecuentes en la especie humana y su estudio podría ayudar a comprender y tratar de mejor manera las patologías del evento reproductivo.

Microquimerismo

Inicialmente, la placenta fue considerada una barrera que no permitía el intercambio humoral o celular entre madre y embrión o feto; esta premisa fundamentó la hipótesis del útero grávido como un órgano de inmunoprivilegio. Sin embargo, esta idea ha sido poco a poco desechada por la evidencia creciente que demuestra el paso transplacentario de elementos humorales (como los anticuerpos) y celulares entre la madre y el feto. Los elementos humorales y celulares de la respuesta inmunológica no son los únicos intercambiados a través de la placenta, pero debido a la naturaleza del presente capítulo nos referiremos principalmente a ellos.

Se entiende como microquimerismo materno al paso transplacentario de células maternas a los tejidos y órganos fetales, mientras que se denomina microquimerismo fetal a la detección de células fetales en tejidos y órganos maternos. Se ha reportado que el microquimerismo fetal puede prevalecer en la madre incluso hasta 27 años después del nacimiento;[18] además la transferencia de células maternas puede también llevarse a cabo a través de la alimentación al pecho materno.[19, 20]

El microquimerismo demuestra que el intercambio celular entre madre y feto es intenso, aunque hasta la fecha se desconocen las ventajas o desventajas biológicas que la presencia de células semialogénicas podrían representar. Recientemente se ha publicado que ratonas preñadas deficientes en el receptor para IFN-γ son susceptibles a la infección por el herpes virus 68 y mueren poco después de la infección.[21] Sin embargo, cuando esas ratonas son receptoras de fetos que expresan dicho receptor, la gestación progresa y las ratonas no mueren por la infección con el herpes virus. El estudio demuestra que ciertos componentes de la respuesta inmunológica del feto pueden proteger a la madre de algunos retos antigénicos letales, indicando que en la relación inmunológica materno-fetal pueden suceder eventos de inmunidad que recuerdan las relaciones simbióticas.

La comunicación materno‑fetal ocurre a través de la placenta lo que por sí misma tiene un papel determinante en el desarrollo de la inmunomodulación. Se han detectado exosomas que provienen del sincitiotrofoblasto fetal que bloquean la activación de células T o NK, además de estimular la apoptosis de células relacionadas con la respuesta inmunológica.[7] Además, la senescencia prematura del proceso de decidualización en la placenta resulta en un aumento en la actividad de la enzima ciclooxigenasa y de la prostaglandina F sintetasa, lo que a su vez resulta en un aumento de la contractilidad miometrial y consecuentemente de nacimientos pretérmino.[22]

El mecanismo clásico que opera en la placenta para lograr la tolerancia inmunológica materno‑fetal involucra la participación de moléculas del sistema principal de histocompatibilidad (MHC). Los humanos son una especie alogénica, mientras que el embrión o el feto es semialogénico en relación con sus padres, pues expresa la mitad de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de origen materno y la otra mitad de origen paterno.

Al momento en que el embrión hace contacto con el endometrio materno, las células trofoblásticas se fusionan con el sitio de unión, formando un sincicio denominado sinciciotrofoblasto. Este tejido y el citotrofoblasto no expresan moléculas clase I o clase II del MHC. En contraste, el citotrofoblasto extravelloso si expresa moléculas no clásicas del MHC (HLA-G o el HLA-E), que inhiben la activación de células uNK favoreciendo la tolerancia inmunológica.

Las moléculas HLA-G también inducen la inhibición de la actividad citotóxica de linfocitos T y la disminución en la respuesta de IFN-γ; inhiben la activación de respuestas proliferativas de linfocitos T CD4 e inducen células Treg. [23] Para entender a mayor profundidad la actividad reguladora de la placenta en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica durante el embarazo se requieren más estudios.

La tolerancia inmunológica del embarazo

Así como los microorganismos infecciosos provocan la respuesta inmunológica adquirida, el embrión‑feto debería provocar la respuesta materna adquirida; sin embargo, esto no sucede en la mayoría de los casos. El estudio de la respuesta inmunológica en el embarazo ha propuesto varios mecanismos que regulan a los mecanismos efectores de la respuesta. Las células T CD8 citotóxicas‑supresoras fueron ampliamente estudiadas desde hace cuatro décadas como mecanismo regulador, pero los resultados no eran consistentes y aún continúa la búsqueda de otros sistemas de regulación. Más adelante, se describió que la respuesta de células T CD4 cooperadoras (células Th) estaba polarizada en ratones y se le denominó respuesta tipo Th1 (de predominio celular) y respuesta tipo Th2 (de predominio humoral).

Esta polarización fue analizada en embarazadas humanas y los primeros reportes mostraron resultados semejantes a los encontrados en ratones. Se reportó que las respuestas Th2 son las que predominan en el estado gestante; sin embargo, estudios más recientes han reportado que en el primer trimestre del embarazo la respuesta Th1 es necesaria para el desarrollo fisiológico de la gestación, mientras que en el segundo trimestre es la respuesta Th2 la que favorece el embarazo. Finalmente, en el tercer trimestre el predominio de la respuesta Th1 es necesario para concluir fisiológicamente el estado de gestación.[24] Se desconoce dónde y cómo las respuestas de tipo Th1 o Th2 regulan la tolerancia en el embarazo.

Otro mecanismo celular que favorece la tolerancia en la gestación es el aumento de Treg en circulación sanguínea y en tejidos. Se ha observado que mujeres embarazadas con abortos repetidos tienen menor porcentaje de Treg en circulación que las mujeres sin abortos repetidos.[25, 26] El mecanismo propuesto para que las Treg ejerzan regulación negativa es la competencia con células T convencionales por IL-2, la cual funciona como un factor de crecimiento indispensable para la expansión clonal de células T activadas: Debido a que las Treg secuestran IL-2, se limita la respuesta adquirida y se refuerza la tolerancia inmunológica del embarazo.[27]

Las Treg pueden inhibir de facto la actividad de células T convencionales al establecer un contacto directo a través de receptores que generan señales inhibitorias; este es el caso de la molécula CTLA-4 (también denominada CD152), Además de la liberación de citocinas como el factor de crecimiento transformante-beta (TGF‑β), que también genera señales inhibitorias de activación en la célula receptora.

Las células T también son el blanco de regulación negativa en la placenta, en la cual se expresa la enzima indolamino 2,3-dioxigenasa (IDO), que limita la cantidad del aminoácido triptófano en el microambiente placentario. Debido a que la proliferación de células T depende de la disponibilidad de triptófano, la respuesta de células T está disminuida y refuerza la tolerancia inmunológica.[28] La citocina IFN‑γ induce la sobreexpresión de IDO en células dendríticas, este eje IFN‑γ‑IDO‑DC no parece ser la única vía en la que IDO está involucrada para mediar tolerancia inmunológica, pues también expresa una función no enzimática que apoya la tolerancia dependiente de la función del TGF‑β. [29] La segunda vía ejemplifica la redundancia de mecanismos que apoyan la tolerancia inmunológica durante la gestación.

Otra condición que suma a la respuesta limitada en los RN pretérmino es la cantidad del aminoácido arginina. Recientemente se publicó que la disminución de arginina es dependiente de arginasa de tipo II, y en neonatos con sepsis se ha cuantificado una concentración disminuida de arginina en plasma, lo que abonaría al estado de anergia que se observa en la sepsis neonatal.[30]

No sólo la actividad y proliferación de las células T están disminuidas en el embarazo, sino también su número. Se ha reportado que células de la decidua, trofoblasto extravelloso, citotrofoblasto y células del sinciciotrofoblasto expresan el ligando 1 para muerte celular programada (PDL1) y del ligando de Fas (FasL). Ambas moléculas son reconocidas por sus respectivos receptores (PD1 y CD95), que son expresados por células T CD8 activadas y de esta manera se induce la muerte celular por apoptosis.

También se ha reportado que las Treg expresan PDL1, lo cual es necesario para ejercer un efecto supresor de la respuesta inmunológica materna.[31] Además, se ha reportado que diversos genes para quimiocinas en células estromales están silenciados en el proceso de decidualización en ratones; esta condición limita la presencia de linfocitos T y suma al proceso de tolerancia inmunológica en la frontera materno‑fetal.[32] Sin embargo, este resultado no ha sido confirmado en humanos.

Las Fig. 2 y Fig. 3 muestran los mecanismos de tolerancia inmunológica del embarazo que pueden tener origen materno o fetal, pero que actúan en su contraparte.

 

En esta relación funcional materno-fetal es indispensable considerar el papel que juega la migración transplacentaria hacia los lados materno y fetal. Por ejemplo, el número de Treg aumenta en el estado de embarazo y las de origen materno podrían migrar al feto y viceversa. El sitio donde se “educa” a las células T CD4+ a obtener el fenotipo Treg (CD3+CD4+CD25+Foxp3+) puede ser tanto el corpúsculo de Hassall[33] de la madre como la del feto y se les denomina Treg clásicas o de educación central, por otro lado, pueden ser diferenciadas a Treg en la periferia.[34]

En el caso de la educación central de Treg no se ha determinado si su origen es el timo materno, el fetal o ambos. Cabe señalar que el timo humano acentúa su senescencia en el periodo de adolescencia, con la característica infiltración grasa del órgano. En contraste, el pico de actividad para generar el repertorio de células T es perinatal; por eso, en una línea de pensamiento simplificada, es posible que los corpúsculos de Hassall en la médula tímica del feto‑neonato sean más activos para el proceso de diferenciación Treg que lo que sucede en la madre.

Este ejemplo apunta a revalorar el origen (materno o fetal) de las células que desarrollan tolerancia inmunológica del embarazo. La mayoría de las células que lo hacen en la madre o en el feto son autólogas, sin embargo, existe la posibilidad de que una pequeña porción de estas células tolerogénicas sean heterólogas, lo cual indicaría que la tolerancia inmunológica del embarazo no depende únicamente de uno u otro exclusivamente.

Respuesta inmunológica neonatal

Los mecanismos moleculares y celulares que desarrollan la tolerancia inmunológica del embarazo continúan funcionando en el neonato y su madre hasta después del nacimiento, pero se desconoce durante cuánto tiempo. La Fig. 4 muestra un esquema donde células maternas y fetales cumplen funciones reguladoras hacia ambos lados de la placenta. Tomamos como ejemplo a células Treg, pero es posible que otros elementos celulares o humorales se encuentren en una localización y función similar.

Las respuestas innatas en el neonato han sido etiquetadas como inmaduras.[6] Dado el hallazgo de los receptores de reconocimiento de patrones moleculares de patógenos (PRR) se ha hecho énfasis en el estudio de la respuesta innata en fetos y neonatos a través de estos receptores.[35] Se ha reportado consistentemente que, al estimular células de fetos, neonatos o adultos a través de PRR (por ejemplo, TLR-4), con antígenos PAMP como lipopolisacárido, las respuestas siempre son menores en los fetos y neonatos que en los adultos, por lo que es necesaria una reevaluación que permita entender mejor por qué los neonatos expresan respuestas cuantitativamente menores que los adultos y si esto es suficiente para referirse a su capacidad de respuesta inmunológica como inmadura, o calificarla sólo como insuficiente.

Se ha reportado ampliamente el fenotipo y la capacidad funcional de leucocitos en sangre de cordón umbilical (UCB) y sangre periférica de neonatos; como ejemplo, las proporciones de los diferentes leucocitos son muy similares, hasta el punto de que se consideran de la misma fuente de sangre. También se han realizado comparaciones entre la sangre de RN pretérmino y los de término; con lo observado en sangre periférica de adulto, se ha reportado que la proporción de leucocitos con fenotipo inmaduro, como los linfocitos T CD4+CD8+, es mayor mientras más prematuro sea el RN. Así que fenotípicamente los neonatos parecen ser inmaduros en comparación con adultos no relacionados, y esta diferencia se hace más clara mientras más pretérmino es el RN.

Los RN expresan la denominada leucocitosis fisiológica, que se resuelve dentro de la primera semana de vida extrauterina. Esa condición biológica demanda un gran esfuerzo para eliminar el “exceso” de células, y su resolución no parece generar consecuencias biológicas negativas o relacionadas con patología en neonatos. Es posible que esta condición transitoria sea un “sesgo” no considerado y se etiquete erróneamente en el sistema neonatal como funcionalmente inmaduro, por lo que podría ser una condición transitoria de células con funcionalidades todavía no bien comprendidas.

Por otro lado, algunos componentes de la sangre periférica del neonato clásicamente han sido tomados como cercanos a una condición “inerte”; este es el caso de los eritrocitos fetales, ya que la mayoría serán remplazados por eritrocitos de adultos. Entonces ese cambio generalmente transcurre sin muchos problemas sobre todo en RN a término. También se ha determinado que la presencia de células eritroides neonatales expresan CD71 y regulan negativamente respuestas inmunológicas en el neonato.[36] La presencia de estas células es necesaria para el establecimiento fisiológico de la microbiota y suma un nuevo nivel de regulación de la respuesta inmune neonatal.

Para explorar la funcionalidad de leucocitos neonatales se ha determinado la respuesta de la UCB al estímulo con mitógenos, como la capacidad de proliferar, síntesis de citocinas y capacidad de inducir inhibición de las respuestas, entre otras. Se ha observado que la capacidad de síntesis de citocinas es menor en neonatos a término en comparación con adultos, por ejemplo, la capacidad de sintetizar IL-1 que expresan células de UCB en respuesta a LPS es menor que la observada al utilizar sangre periférica de adulto, las cuales tienen mayor cantidad de mecanismos reguladores de IL-1 que los neonatos. Se desconoce si, a pesar de que la cantidad de IL-1 en neonatos es menor que en adultos, esta citocina tiene una mayor funcionalidad en la etapa perinatal.

Al nacimiento, los neonatos en México son vacunados con BCG, y se ha reportado que desarrollan respuestas Th1 productoras de IFN‑γ.[37] Dicha respuesta es similar a la observada en adultos, al igual que la síntesis de IL-12, que es inductora de IFN‑γ, lo cual favorece una mejor respuesta citotóxica en neonatos que en adultos.[38] Estas observaciones indican que la capacidad de respuesta de algunas citocinas en los neonatos es funcional y difiere con la etiqueta de “inmadurez”.

Cuando células T de neonatos y adultos son estimuladas en condiciones reminiscentes a las fisiológicas (estímulo con anti‑CD3 + anti‑CD28), las células de adultos expresan proliferación y citotoxicidad a mayor nivel que los neonatos,[39] Esta observación contrasta con el resultado al estimular de manera alogénica a las células de UCB, pues se aprecia una respuesta de citotoxicidad activada por citosinas.[40] También se ha reportado que los fetos humanos son capaces de desarrollar repuestas de células T CD8 positivas para controlar infecciones parasitarias y virales.[41, 42]

Múltiples estudios sugieren que la respuesta inmunológica del neonato es menor que la del adulto y apoyan la idea de una respuesta inmunológica similar al adulto. En nuestra opinión, es prematuro calificar la respuesta inmunológica del neonato como inmadura y se necesitan más estudios para resolver tal enigma.

Finalmente, desde el momento del nacimiento la respuesta inmunológica del neonato debe afrontar la neocolonización microbiana y los cambios de su microbioma. Esta relación es compleja y caracterizada por la coevolución de sus componentes.[43] Tal vez una de las primeras relaciones entre microbiota y respuesta inmunológica fue reconocida al estudiar el caso de los antígenos de grupo sanguíneo, el ensamble de los antígenos A, B o de Lewis sobre mucinas intestinales, que es la base de reconocimiento de los antígenos descritos por Landstainer. [44]

Las células inmunológicas en intestino pueden ser indispensables para el desarrollo fisiológico además de su microbiota. Se ha determinado que células linfoides innatas (ILC) desarrollan regulación negativa sobre diversas células de la respuesta inmunológica y de manera importante sintetizan citocinas derivadas del epitelio manteniendo así la homeostasis. Las ILC sintetizan IL-17 e IL-22 después de detectar microbiota a través del receptor de hidrocarburos de arilos. Se han clasificado las ILC en tres grupos y aquellas que expresan el factor de transcripción asociado a células T (Tbet) son las del grupo I. Se ha observado que la deficiencia en la expresión de Tbet resulta en colitis espontánea, dependiente de la microbiota en el neonato.[45]

La relación de la microbiota con el sistema inmunológico no se limita a la respuesta innata, la respuesta adquirida también participa con la producción de IgA. El repertorio de IgA secretoria se modifica constantemente para responder al cambio de microbiota.[45] Sin embargo, se desconoce cuál es el mecanismo que regula esta dinámica. Se ha reportado que el SI materno influye en el SI del neonato y su microbiota intestinal a través de la lactancia.[46] Esta función parece depender de la presencia no solo de anticuerpos, sino también de la función de linfocitos T y B, además de algunos tipos de bacterias (Lactobacillus, Enterococcus, Clostridium perfringes, entre otros).

Recientemente se ha reportado que el establecimiento de microbiota en el periodo perinatal puede ser un factor para tomar en cuenta en enfermedades posteriores en la vida adulta. Se ha determinado que si la vía de nacimiento es la vaginal entonces la colonización con la microbiota favorece respuestas Th2 con un posterior desarrollo de respuestas Th1. Sin embargo, en el contexto de una disbiosis se promueve una fuerte respuesta Th1 proinflamatoria. Además, se ha determinado que los Bacteroides promueven la activación de Treg y que a su vez regulan la respuesta de células Th17, favoreciendo tolerancia e inmunosupresión en la mucosa intestinal. Curiosamente, este tipo de regulación de la respuesta se desarrolla en ratones neonatos, pero no en los adultos, por lo que parece muy posible que un mecanismo similar funcione en los humanos.[17]

Se han estudiado factores que influyen en la colonización para el establecimiento de la microbiota intestinal, como son la vía de nacimiento (vaginal o cesárea), exposición temprana a antibióticos, uso de probióticos, suplementos dietéticos, costumbres de higiene y la convivencia con mascotas. Cada uno de estos factores se ha asociado con el desarrollo o protección contra enfermedades, por ejemplo, el nacimiento por cesárea ha sido asociado al desarrollo de asma, alergias a huevo, pescado o nueces,[47, 48] mientras que la convivencia con mascotas está asociada sorprendentemente a una reducción del riesgo para desarrollar diabetes de tipo I.[49]

Por lo tanto, la respuesta inmunológica del neonato está fuertemente regulada por microbioma y al ser comparada con la respuesta del adulto es cuantitativamente menor, pero como ya se mencionó no podría ser calificada como inmadura.

Quizá la respuesta cuantitativamente menor que expresan los neonatos es la adecuada para su desarrollo. El estudio más profundo de las respuestas neonatales ayudará a comprender cómo funciona y cómo se autorregula el SI, lo cual podría servir también para enfrentar los retos de la autoinmunidad y la hipersensibilidad.

Conclusiones

Las respuestas inmunológicas maternas, fetales y neonatales están fuertemente asociadas. Esta relación fisiológica se origina en la etapa embrionaria-fetal, se mantiene en la vida neonatal y se extiende hasta la vida adulta. Los mecanismos que mantienen la tolerancia inmunológica en el embarazo son redundantes y variados, lo que parece indicar que de esta manera se asegura el éxito reproductivo y el mantenimiento de la especie. La adquisición de las microbiotas y especialmente de la intestinal es un factor importante que regula la respuesta inmunológica del neonato y que podría derivar en el desarrollo o bien en la prevención de enfermedades que se expresan en diferentes etapas de la vida.[50]

Referencias

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