Hipertiroidismo

Guillermo Enrique Ruiz Velasco y Aranzolo
Cuauhtémoc A. Vázquez Chávez

 

La tirotoxicosis es una alteración producida por exceso de hormonas tiroideas  con cambios bioquímicos y fisiológicos, cuando el organismo es expuesto a niveles elevados de hormonas tiroideas.

El término hipertiroidismo describe específicamente un aumento tanto en la síntesis como en la secreción de hormonas tiroideas por parte de la glándula tiroides, no así el término toxicosis, ya que esto puede producirse por la administración exógena de hormonas tiroideas. Los efectos de las hormonas tiroideas en altas concentraciones o en concentraciones por arriba de lo normal producen múltiples manifestaciones clínicas.

Las dos principales hormonas sintetizadas y liberadas a la circulación por la glándula tiroides son triyodotironina o T3 y tiroxina o T4; esta última, considerada una prohormona, está presente en más altas concentraciones que la triyodotironina, que es biológicamente activa a través de su interacción con receptores nucleares, citoplasmáticos y de membrana, en prácticamente todos los tejidos. La triyodotironina regula la producción energética y la tasa metabólica tiene efectos importantes sobre la función hepática, cardiaca y neuromuscular.

El hipertiroidismo es un padecimiento común, su prevalencia en el Reino Unido es de 2 % en mujeres y de 0.2 % en hombres, en EUA la incidencia es de 0.38/1000/año y 0.14/1000/año en mujeres y hombres, respectivamente; en Escocia en mujeres 0.77/1000 por año y 0.14/1000/año en hombres.

La incidencia aumenta con la edad, más en poblaciones blancas y en áreas deficientes de iodo.1 Las personas con mayor riesgo de toxicosis son aquellas que padecen de bocio difuso o nodular previo, diabetes 1, enfermedades endocrinas y autoinmunes, y que tienen antecedentes familiares de enfermedad tiroidea; uso de medicamentos como amiodarona, interferón, interleucina 2, litio, yoduro o agentes de contraste radiológico yodados.

Etiología

La causa más común de tirotoxicosis es el bocio tóxico difuso (enfermedad de Graves-Basedow) llamada así aproximadamente en 1830 por Robert J. Graves. En esta, un autoanticuerpo se une al receptor de TSH de las células foliculares (IgG). La siguiente causa de tirotoxicosis es el nódulo autónomo, ya sea único o multinodular, al parecer la frecuencia de estos padecimientos está relacionada con la ingesta de yodo en la zona. Generalmente el bocio multinodular tóxico se establece en pacientes que previamente tuvieron bocios multinodulares no tóxicos, dichos nódulos adquieren autonomía.

En la tiroiditis aguda generalmente existe la historia de una infección respiratoria previa a la presentación típica, es decir, una tiroides dolorosa, con aumento de volumen y datos clínicos de hipertiroidismo. En ocasiones lo más relevante es la presencia de dolor y fiebre, habitualmente los datos del laboratorio confirman el diagnóstico: leucocitosis, aumento de la velocidad de sedimentación y niveles de hormona tiroidea elevados; el diagnóstico se establece con la baja captación del 131I y la imposibilidad de efectuar un gammagrama tiroideo. La tiroiditis está implicada aproximadamente en 10 % de las causas de toxicosis, otras causas son el exceso de hormona tiroidea exógena y adenoma pituitario productor  de TSH (sumamente raros). (Cuadro 1)

Cuadro 1.

Causas de tirotoxicosis

Causas comunes de tirotoxicosis

·Enfermedad de Graves‑Basedow (bocio tóxico)

·Adenoma único tóxico

·Tirotoxicosis no asociada a hipertiroidismo

·Enfermedad inflamatoria: tiroiditis aguda

·Administración de hormona tiroidea exógena

Causas raras de tirotoxicosis

·Adenoma pituitario secretor de TSH

·Tiroiditis posradiación

·Tiroiditis inducida por fármacos (amiodarona)

·Tiroiditis infecciosa aguda

·Infarto de adenoma tiroideo

·Administración de fármacos que tienen yodo, medios de contraste

·Resistencia periférica a las hormonas tiroideas

 

La enfermedad de Graves-Basedow es una de las causas más comunes de tirotoxicosis y frecuentemente se asocia a otros padecimientos autoinmunes,  como artritis reumatoide, anemia perniciosa, vitíligo, diabetes 1, insuficiencia adrenal autoinmune, esclerosis sistémica, miastenia gravis, Sjögren y lupus eritematoso sistémico.

Los linfocitos B y T son dirigidos contra cuatro antígenos tiroideos bien conocidos: tiroglobulina, peroxidasa tiroidea, bomba de yodo y el receptor de TSH; este último es el responsable de las manifestaciones del hipertiroidismo, la glándula se encuentra bajo una estimulación continua por autoanticuerpos circulantes contra el receptor de TSH, la tirotrofina endógena se encuentra suprimida por la producción de hormonas tiroideas. Los anticuerpos estimulantes son de la subclase de la inmunoglobulina G actuando a través del 3´5´adenosin monofosfato cíclico.

Casi 50 % de los pacientes con bocio tóxico difuso tiene una historia familiar de disfunción tiroidea, lo que es consistente con una fuerte influencia genética; asimismo el tabaquismo ees un factor de riesgo para la enfermedad de Graves. Las enfermedades autoinmunes tiroideas tienen en su génesis condiciones multifactoriales, como factores genéticos, que participan 70 % en el riesgo de adquirir una enfermedad autoinmune; el resto, es decir, 30 % son factores ambientales, tabaquismo, ingesta de yodo, infecciones.

Fisiopatología

El exceso de hormona tiroidea produce hipermetabolismo, el producto final de la utilización de la energía tiende a ser calor, en consecuencia las manifestaciones clínicas del hipertiroidismo son flacidez muscular, disminución al aumento de la generación calor y aumento de flujo sanguíneo en todas las partes del organismo; con frecuencia se incrementa el apetito y el consumo de alimentos. El calor excesivo se disipa por la piel como consecuencia de la mayor irrigación cutánea. El sistema nervioso está afectado con reacciones psicomotoras rápidas, la   motilidad gastrointestinal está acelerada, puede haber hiperdefecación, las hormonas tiroideas aumentan las reacciones del organismo a la estimulación simpática, de ahí las manifestaciones cardíacas centrales y periféricas.

Presentación clínica de la tirotoxicosis

El exceso de hormona tiroidea afecta prácticamente todos los sistemas de la economía, estos efectos son causados por la triyodotironina, y sus efectos celulares, por transportadores específicos de membrana y la interacción en receptores nucleares, que regulan la transcripción de muchos genes diferentes. La triyodotironina también tiene algunos efectos no genómicos y su exceso produce un aumento en la capacidad receptora beta adrenérgica.

Los síntomas cardiovasculares son los más prominentes: aumento de la frecuencia cardiaca y de la actividad ectópica supraventricular, la fibrilación auricular entre ellos es además un predictor de mortalidad, eventos tromboembólicos,  enfermedad cerebrovascular e insuficiencia cardiaca.

La pérdida de peso es una constante (es importante hacer notar que los pacientes generalmente conservan el apetito), asimismo puede existir diarrea o hiperdefecación, ansiedad, insomnio, disnea para medianos y pequeños esfuerzos, diaforesis (mecanismo para la pérdida de calor), entre otras manifestaciones. Existen casos bien documentados de cuadros de psicosis por toxicosis, hay aumento en el tráfico de impulsos en el sistema nervioso central.

Diagnóstico de laboratorio

La determinación de TSH sérica tiene la más alta sensibilidad para el diagnóstico de tirotoxicosis, la exactitud diagnóstica mejora si al mismo tiempo se determina T4L. La concentración de T4L está elevada en todos los caso de hipertiroidismo, sin embargo, en los casos de toxicosis por T3 debe determinarse también esta hormona, pues hay que hacer mención nuevamente de los casos de hipertiroidismo subclínico o limítrofe donde solamente se encuentra abatida la TSH y los niveles de hormonas periféricas son normales.

Si un paciente tiene elevación en los niveles de T4L y la TSH está abatida, no es necesario recurrir a otras pruebas para establecer el diagnóstico de tirotoxicosis, su causa subyacente debe determinarse con gammagrama tiroideo (con 131l o Tc99) (contraindicado en embarazo o lactancia) y ultrasonido. En caso de sospecha de tiroiditis aguda, la captación de 131l y el gammagrama son procedimientos muy útiles que sirven para poner en evidencia el diagnóstico mencionado.

El gammagrama tiroideo también rinde información en caso de presencia de un nódulo hiperfuncionante o de varios nódulos. En el caso del bocio tóxico difuso, se podrá observar una glándula hipercaptante, sin defectos de captación y de nódulos, la captación de  131l está aumentada.

Tratamiento del hipertiroidismo

La tirotoxicosis tiene múltiples etiologías, manifestaciones clínicas y terapias potenciales, por lo tanto, el tratamiento adecuado requiere gran exactitud diagnóstica y condiciones médicas coexistentes; por último, no debe de dejarse a un lado la opinión del paciente acerca de los diversos métodos de manejo.

La prevalencia del hipertiroidismo en algunos países como EUA es del orden de 1.2 % (0.7 % para las condiciones denominadas subclínicas y 0.5 % para el hipertiroidismo manifiesto), vale recordar que la etiología más común es la enfermedad de Graves-Basedow o bocio tóxico difuso, en segundo lugar el bocio tóxico multinodular y luego el adenoma único tóxico.

Para valorar el tratamiento deben tenerse en mente los siguientes aspectos:

  1. Cuando la glándula es estimulada incorrectamente por factores tróficos (bocio tóxico difuso).
  2. Existe aumento en la síntesis y secreción de la hormona tiroidea debido a la liberación “autónoma” de hormona tiroidea (bocio multinodular tóxico o adenoma único tóxico).
  3. La hormona tiroidea preformada es liberada pasivamente en cantidades excesivas debido a un daño autoinmune, infeccioso, químico o mecánico. (tiroiditis)
  4. Exposición a fuentes extratiroideas de hormona tiroidea, la cual puede ser endógena (estruma ovárico, cáncer tiroideo diferenciado) o exógena (tirotoxicosis ficticia).

A continuación, algunas consideraciones acerca del hipertiroidismo denominado subclínico y la justificación para el tratamiento del mismo:

Se ha demostrado que el hipertiroidismo subclínico (TSH subnormal) es causante  de fibrilación auricular en personas de más de 60 años y de pérdida de masa ósea en mujeres pos menopáusicas; en individuos de más de 65 años (TSH en rango  de 0.1 a 0.5 mcUI/L) se asoció 41 % a aumento de todas las causas de mortalidad, el riesgo depende de la edad del diagnóstico, con aumento significativo después de los 60 años, especialmente en hombres; todo esto sugiere que esta entidad debería de ser tratada incluso en pacientes asintomáticos. La pérdida de la masa ósea ocurre no sólo en mujeres posmenopáusicas, sino también en premenopáusicas; se ha sugerido que la TSH por sí misma tiene un efecto inhibitorio sobre la función de los osteoclastos.2 De modo que el hipertiroidismo subclínico se define como la presencia de TSH baja en presencia de niveles normales de T4L y T3L, este diagnóstico bioquímico está presente en 0.5 a 3 % de la población; en muchos pacientes su significado es incierto, algunos revierten a un estado tiroideo normal, las tasas de progresión al hipertiroidismo clínico han sido de 0.6 a 3.7 % por año en los pacientes observados, a pesar de todo lo documentado, en adultos mayores el manejo no está definido.3,4

El hipertiroidismo se asocia a aumento en el consumo de oxígeno, disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial, elevado consumo de ATP intracelular, aumento en la producción de ROS, moléculas altamente reactivas debido a que contienen electrones impares, que incluyen formas reducidas de oxígeno, como peróxido de hidrógeno (H2O2), radicales hidroxilo y aniones; estas sustancias actúan como agentes oxidantes, perturbando las reacciones intracelulares y produciendo daño a las estructuras celulares, incluyendo membranas, proteínas celulares, lípidos y ácidos nucleicos.

En consideraciones fisiológicas un sistema autoxidante defiende a las células del daño producido por estas sustancias, dicho sistema incluye enzimas como superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa y vitamina ácido ascórbico y  tocoferol.5

Tratamiento de la enfermedad de Graves-Basedow o bocio tóxico difuso

Después de la confirmación bioquímica de la enfermedad, en la actualidad existen dos posibilidades para el tratamiento: fármacos antitiroideos (metilmazole y propiltiouracilo) y cirugía: 131l. La elección del tratamiento varía de acuerdo con varios factores, en Estados Unidos la terapia con 131l es preferida sobre los antitiroideos, los cuales son favorecidos en Europa y países asiáticos.

Algunos datos recientes han mostrado un aumento en la utilización de tionamidas en Estados Unidos, lo que sugiere una mayor inclinación hacia el tratamiento farmacológico; lógicamente el manejo debe individualizarse, considerando  tasas de remisión, posibilidades de embarazo, etc. A este respecto debemos mencionar que el manejo tiene que ser profiláctico, es decir, las pacientes en edad reproductiva deben ser tratadas en principio con yodo 131, para evitar la reactivación durante el embarazo, ya que durante la gestación utilizar tapazole puede ser causa de defectos congénitos, por ello se aconseja que si una mujer embarazada tiene hipertiroidismo, sólo debe utilizarse en el primer trimestre propiltiouracilo, con gran riesgo de daño hepático. Por tal motivo, si una mujer en edad fértil presenta hipertiroidismo el mejor tratamiento será dosis de yodo radioactivo y evitar el embarazo en los meses subsecuentes, por lo menos seis meses, se deberá en cualquier circunstancia, además tener en consideración el tamaño del bocio, adherencia al tratamiento y factores personales del paciente.

Fármacos antitiroideos

Las tionamidas son los fármacos de elección para el tratamiento de la tirotoxicosis, en México solamente contamos con metilmazole en el comercio                (tapazole).

Farmacológicamente su principal acción es inhibir la organificación del yodo a la molécula de tirosina y el acoplamiento de las yodotironinas, de ello la síntesis de hormona tiroidea; es importante mencionar que el propiltiuracilo inhibe la deionización periférica  de T4 a T3.

Adicionalmente a su efecto inhibitorio en la síntesis de hormonas tiroideas, las tionamidas tienen efectos inmunosupresores. En la actualidad se prefiere en condiciones normales el uso del metilmazole sobre el propiltiuracilo, debido a su hepatotoxicidad.

Los fármacos antitiroideos pueden emplearse a corto y a largo plazo (a corto plazo como preparación al uso de 131I y a largo plazo con la intención de obtener una recidiva de la enfermedad). La dosis recomendada de metilmazole puede oscilar entre 10 y 30 mg diarios, sin embargo, las dosis deben ajustarse a la gravedad del cuadro, los valores de hormonas tiroideas en sangre se normalizarán durante las primeras 12 semanas.

El metilmazole impide la formación de hormona tiroidea “de novo” pero no así la liberación de la hormona “preformada”, la cual continuará su liberación hacia el torrente circulatorio hasta agotarse la reserva; de esta manera, la función tiroidea debe analizarse cada 6 u 8 semanas aproximadamente, en caso necesario las dosis deben disminuirse o aumentarse, procurando mantener la TSH y la T4L dentro de la normalidad. No hay que olvidar que la TSH puede permanecer abatida por semanas o meses después de que la T4L se encuentre dentro de la normalidad, lógicamente en casos de toxicosis por T3, ésta deberá cuantificarse junto al resto de hormonas.

Si el objetivo del tratamiento con tionamidas es la remisión de la enfermedad, deben utilizarse por lo menos por un periodo de 2 años, ya que cursos de tratamiento de menor duración se asocian a mayores recidivas del padecimiento. Se define la remisión como la presencia de función tiroidea normal después de un año de suspendido el tratamiento. En ocasiones ha sido necesario mayor tiempo de tratamiento incluso por espacios de más de 2 años para lograr la remisión y sobre todo cuando el exoftalmos es importante.

Las tasas de remisión con fármacos antitiroideos oscilan entre 30 y 50% o más, de acuerdo con diversos observadores.6 Los factores que pueden predecir una baja tasa de remisión son falta de adherencia al tratamiento, grandes bocios (mayores de 60 g), considerando que una glándula normal pesa aproximadamente 25 g, gran toxicidad, tabaquismo, altas concentraciones de anticuerpos antitiroideos. Los efectos colaterales ocurren aproximadamente en 3 %, la agranulocitosis (definida como una cuenta menor de 1,500 neutrófilos) es la más temida de las complicaciones por el uso de tionamidas y ocurre entre 0.2 y 0.5 % de los pacientes, generalmente se presenta al principio del tratamiento (2 a 3 meses) independientemente de la dosis, es decir, es una reacción de idiosincrasia por ello el paciente deberá ser advertido y notificar en caso de fiebre o malestar de garganta.

Efectuar biometrías hemáticas frecuentes tiene poco soporte debido la velocidad con la que se instala el cuadro referido. Otra complicación es la posibilidad de colestasis, reversible al suspender el tratamiento. Es importante mencionar que el propiltiouracilo es capaz de provocar hepatitis fulminante con la muerte consecuente del paciente, todo ello lleva a la recomendación de no utilizarlo a menos de que se trate de una paciente embarazada en el primer trimestre de la gestación, ya que el uso de tionamidas en esa época del embarazo se ha asociado con anomalías (aplasia cutis).

En caso necesario, cuando las manifestaciones cardiovasculares son prominentes (taquicardia) el uso de betabloqueadores tiene un lugar bien definido, ajustando la dosis a las necesidades del paciente (cuadro clínico), por ejemplo, propranolol en dosis que oscilan entre 30 y 120 mg/día. Habrá que tener en mente las contraindicaciones para el uso de estos fármacos: asma bronquial, insuficiencia cardiaca, enfermedad de Reynaud.

Uso del I131

Puede ser utilizado como primera línea de tratamiento en casos de recidiva,  alergia al metimazole o pacientes con bocios mayores de 60 g. Debe recordarse que esta modalidad de tratamiento produce un efecto destructivo en la glándula tiroides; los niveles de anticuerpos antitiroideos, no solo no mejoran con esta modalidad, sino que aumentan. Las contraindicaciones son la presencia de embarazo o lactancia, así como la sospecha de un cáncer coexistente.

Hay varias fórmulas para calcular la dosis, pero existen varios factores que influyen en su eficacia, como la captación del 131I en el momento de su administración. Un factor no controlado es la susceptibilidad del tejido tiroideo en cuestión, así se han utilizado dosis fijas que oscilan desde los 5 mCi hasta los 30 mCi.

El 131I es seguro y eficaz, se ha utilizado por más de 60 años. Habitualmente más de 60 % de los pacientes están hipotiroideos a los 8 meses o antes, después de su administración. Es necesario tener en mente que el efecto máximo de una dosis de 131I se alcanza hasta 12 semanas después de su administración y no debe administrarse una segunda dosis hasta pasados 6 meses; en el intervalo se utilizan tapazole y betabloqueadores, suspendiendo el tapazole por lo menos 2 semanas y realizando una nueva captación de yodo radiactivo por la glándula tiroides, que estar elevada, se podrá ofrecer una segunda dosis del yodo radiactivo.

En el caso de la enfermedad de Graves-Basedow, la base inmunológica del padecimiento puede acompañarse además del bocio toxico difuso, de exoftalmos y dermatopatia, no es posible predecir la secuencia de la aparición del exoftalmos, incluso este puede aparecer de forma unilateral o bilateral antes del hipertiroidismo, o bien tiempo después de haber tratado el hipertiroidismo.

El tratamiento del exoftalmos es independiente del hipertiroidismo y mucho se ha cuestionado si el uso de yodo radiactivo lo pudiera aumentar, sin embargo, a la fecha el tratamiento del hipertiroidismo no influye en el curso del exoftalmos, por ello se prefiere el uso de tionamidas, con la base teórica de que la ruptura de la célula tiroidea con el yodo radiactivo puede incrementar el exoftalmos; cuando este se presenta, los esteroides orales y los diuréticos han sido de utilidad y sólo en caso de riesgo del nervio óptico por el exoftalmos estará indicada la cirugía oftálmica.

Cirugía

En la actualidad, algunos casos de bocio tóxico difuso no tienen una indicación clara pero el paciente debe estar eutiroideo para el tratamiento quirúrgico.

Tratamiento del bocio tóxico multinodular

En el caso del bocio multinodular tóxico o del adenoma único tóxico no existe la remisión con el uso de antitiroideos a corto o largo plazo, por ende, sólo un tratamiento destructivo como el uso del 131I es el indicado para su manejo. Habitualmente se requieren dosis mayores que pueden oscilar entre 10 y 30 miCi en una sola dosis y posteriormente la observación hasta lograr el eutiroidismo, en caso de no lograrse, podrá llevarse a cabo una segunda dosis después de 6 meses de administrada la primera.

Tratamiento de la tiroiditis aguda

Los casos de tiroiditis aguda deben tratarse sintomáticamente, con analgésicos y betabloqueadores en caso necesario; las tionamidas no tienen ningún lugar ya que la disrupción del folículo ha liberado la hormona tiroidea preformada. En casos especiales de poca respuesta a los antiinflamatorios no esteroideos, la dexametasona es una buena alternativa, no debe aconsejarse su uso rutinario.

Referencias

  1. Franklyn JA, Kristien   Boelaert. Thyrotoxicosis. Lancet  2012;379:55-66.
  2. Kharlip J, Cooper DS. Recents Developments in hyper- thyroidism. Lancet. 2009;373:1930-2.
  3. Das G, Ojewuyi TA, Baglioni P, Green J, Premawardhana LD, Okosieme OE. Serum thyrotrophin at Baseline predicts the natural course of subclinical hyperthyroidism.Clin. Endocrinol.2012;77:146-51.
  4. Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC, et al. Subclinical Hyperthyroidism is associated with increased heart disease, mortality and atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2012;l72:799-809.
  5. Marcocci C, Marenza L, Altea MA. Oxidative stress in Graves´ disease. Eur Thyroid J 2012;1:80-7.
  6. Bahn RS, Henry B, Burch DS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis, management guidelines of The Ameri- can Thyroid Association and American Association of Cli- nical Endocrinologist. Thyroid. 2011;21:593-640.

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