Hipersensibilidad: Mecanismos

Alejandro Escobar Gutiérrez

Secretaría de Salud, Instituto de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos Manuel Martínez Báez. Ciudad de México, México.

Correspondencia: aescobargutierrez@yahoo.com

Teléfono: 50 62 16 00 Ext. 59315

 

Aunque los mecanismos de respuesta inmunológica (innata y adaptativa) son fundamentalmente protectores, hay condiciones que los tornan nocivos para el organismo e, incluso, pueden ser letales. En el caso de la respuesta adaptativa estos fenómenos se conocen como hipersensibilidad.1-3 Esta fue originalmente reconocida por las reacciones cutáneas locales después de la administración intradérmica de antígenos.

Las reacciones cutáneas inmediatas se presentan en el término de segundos a pocos minutos, se expresan como ronchas pruriginosas fugaces y se deben a la reacción entre el antígeno administrado y sus anticuerpos IgE fijos a células cebadas residentes en el sitio, las cuales así liberan mediadores proinflamatorios.

Las mediatas ocurren entre 6 y 8 horas después de administrar el antígeno y se deben a complejos antígeno-IgG que se forman gradualmente en el sitio, activan la vía clásica del complemento y promueven la activación de células cebas, por efecto de anafilatoxinas, y la atracción de leucocitos polimorfonucleares (PMN) y la expulsión de moléculas intracelulares proinflamatorias. Las tardías se manifiestan entre 24 y 72 horas y resultan por la actividad de quimiocinas y citocinas provenientes de células T que reclutan y activan monocitos y macrófagos, cuyos mediadores se suman al efecto inicial.

Las reacciones cutáneas son de gran utilidad en el diagnóstico, las inmediatas para identificar al antígeno involucrado en los sujetos con alergia y las tardías como un recurso accesible para evaluar la inmunocompetencia de células T cuando se administran simultáneamente varios antígenos en batería. A la ausencia total de reacciones tardías a todos los antígenos se le denomina anergia y se asocia con estados de inmunodeficiencia primaria o secundaria.

Los fenómenos de hipersensibilidad son un componente importante de la patología de muchas enfermedades.4 La biomedicina actual ha logrado identificar muchas enfermedades donde los componentes antigénicos son partícipes importantes en el establecimiento de enfermedades con participación de la respuesta inmunológica. El factor primario es un terreno genético apropiado, modificado en mayor o menor grado por eventos epigenéticos.

Cuando se trata de hipersensibilidad dirigida contra antígenos ambientales de baja inmunogenicidad se da lugar a enfermedades alérgicas. En caso de antígenos provenientes de una infección crónica se puede dar lugar a complicaciones pos-infecciosas. La respuesta adaptativa contra un componente del propio sujeto conduce a una enfermedad autoinmunitaria y si la respuesta es innata se le conoce como enfermedad autoinflamatoria. Las reacciones que se presentan pueden ser ocasionadas por la respuesta T a través de citocinas o células citotóxicas o por anticuerpos activos o pasivos de cualquier isotipo con la contribución de complemento y células inflamatorias.

La causa fundamental de las reacciones de hipersensibilidad reside en diversas alteraciones en los mecanismos innatos y adaptativos de control inmunológico. Entre las células involucradas están las células T reguladoras de origen tímico (tTreg), las Treg periféricas (pTreg) derivadas de células T CD4+ y CD8+ activadas por antígeno o de células Th1 y Th17 efectoras transformadas en pTreg, las B reguladoras (Breg) provenientes de células B estimuladas antigénicamente y células innatas como los macrófagos tipo 2 y las linfoides innatas reguladoras (ILCreg). El control inmunológico es influido y modulado por factores externos (agentes infecciosos, PAMP, fármacos, dieta, polutantes, etc.), o endógenos (microbiota, hormonas, neurotransmisores, DAMP, citocinas, estado fisiológico, etc.).5-9

En años recientes ha quedado claro que hay un incremento notable de padecimientos donde participan mecanismos de hipersensibilidad como lo son la alergia, asma y autoinmunidades en países desarrollados, en contraste con los países en desarrollo. Para explicarlo se ha propuesto la teoría de la higiene, relacionada con una disbiosis de la microbiota en edades tempranas resultantes del conjunto de formas de vida “occidentalizadas”, principalmente el parto por cesárea, la lactancia artificial, el uso temprano de antibióticos, el contacto limitado con otros individuos y con mascotas, las condiciones generales de la vida urbana e, inclusive, la eliminación de las helmintiasis.10,11

Para analizar la participación de las diversas formas de hipersensibilidad en la patología, se ha buscado elaborar una clasificación relevante. La propuesta por Coombs y Gell en 196312 es aún la más empleada por su sencillez y facilidad de manejo, no obstante que ha sido necesario modificar su formato original ante los nuevos hallazgos y enfoques conceptuales, transformaciones que continuarán conforme se genere nueva información que modifique lo ahora conocido. Esta clasificación sólo toma en cuenta los mecanismos directos del daño y no la etiología u otros procesos asociados, ya que es frecuente que en una misma enfermedad puedan participar reacciones de varios procesos en forma simultánea o alterna. (Tabla 1)

Tabla 1.

Clasificación de reacciones de hipersensibilidad

Tipo Nombre
I Anafiláctico. Mediado por IgE (reaginas)
II Anticuerpos contra antígenos de membrana celular IIA. Citotóxico
IIB. Citoneutralizante
IIC. Citoestimulante
III Por complejos antígeno-anticuerpo IIIA. Local
IIIB. Sistémico
IV Hipersensibilidad celular IVA. Por citocinas perfil 1
IVB. Por citocinas perfil 2
IVC. Por citocinas perfil 3
IVD. Por células T citotóxicas

 

Tipo I. Anafiláctico, mediado por reaginas

Se debe a la presencia de anticuerpos del isotipo IgE (reaginas) dirigidos contra antígenos (alérgenos) de baja inmunogenicidad para la población general que se fijan a la superficie de células cebadas y basófilos (células efectoras), por medio de receptores de alta afinidad para su Fc (FceRI). La reacción alérgeno-IgE causa la interacción de múltiples FceRI que disparan señales intracelulares que hacen que la célula libere mediadores químicos (histamina, leucotrienos, prostaglandina D2, quimiocinas y citocinas) que dentro de muy pocos minutos provocan una reacción (inmediata). Los resultados son: contracción de células endoteliales y de músculo liso, estimulación de terminales nerviosas y de células mucosas epiteliales, sobrexpresión de moléculas de adherencia y quimiotaxis de leucocitos, principalmente eosinófilos.

 

La expresión clínica donde participa el tipo I son las enfermedades alérgicas y sus características dependerán según la riqueza relativa de células efectoras y la anatomía del órgano afectado (órgano de choque): vías aéreas superiores (rinitis), inferiores (asma), ojo (conjuntivitis), piel (eccema), intestino (intolerancia alimentaria) o sistémicamente (anafilaxia), que puede ser mortal.13,14

Las condiciones para que se establezca una reacción tipo I incluyen una etapa de sensibilización y otra de reto. La sensibilización corresponde a la fase de inducción en la cual un sujeto genéticamente predispuesto (atópico) entra en contacto con un alérgeno y se induce una respuesta de anticuerpos IgE (reagina). El reto ocurre cuando el sujeto sensibilizado se vuelve a poner en contacto con el alérgeno y se lleva a cabo la reacción alérgeno-IgE-célula efectora con la salida de mediadores.

La sensibilización está relacionada con la condición genética conocida como atopía, que se define como la predisposición hereditaria para formar IgE ante estímulos antigénicos causados por moléculas de baja inmunogenicidad. La atopia depende de la interacción entre múltiples genes que pueden estar modificados por eventos epigenéticos. El riesgo para presentar un cuadro atópico es del 20 % si no hay antecedentes familiares, del 33 % si los tiene uno de los padres y del 50 al 75 % si existen en ambos progenitores.15,16

La IgE es el componente central de las reacciones del tipo I. Es una inmunoglobulina monomérica, con peso molecular de 190 kDa y con cadenas pesadas (e, épsilon) con cinco dominios, uno variable y cuatro constantes (Ce1 al Ce4); no fija complemento ni es opsonizante. En el plasma su vida media de 2.5 días y su concentración normal es de 10 a 300 ng / mL (1 ng = 0.000,000,001 g). Espacialmente, la IgE está semidoblada sobre sí misma (en forma de U), conformación que facilita que el dominio Ce3 quede expuesto y se una fácilmente a sus receptores celulares. Existen dos receptores, uno de alta afinidad (FceRI), en células cebadas y basófilos y otro de baja afinidad (FceRII o CD23), en células dendríticas, eosinófilos, una fracción de monocitos y macrófagos, células B y plaquetas.17,18

En cuanto a los alérgenos, no hay diferencias estructurales significativas con respecto a un antígeno convencional. Los alérgenos tienen como principales vías de entrada a la piel y las mucosas y con fines operativos suelen dividirse en aeroalergenos (ácaros, pólenes, excretas de animales domésticos), de insectos (avispas, cucarachas), de alimentos (lácteos, pescados y mariscos, frutas) y farmacológicos (penicilina y moléculas derivadas). Existe un alto grado de reactividad cruzada entre distintos alérgenos lo cual se explica por moléculas similares compartidas entre grupos taxonómicos cercanos.

La tecnología actual ha permitido identificar y caracterizar muchas de estas moléculas y se les designa de acuerdo con la especie de donde provienen, con las tres primeras letras del género, la inicial de la especie (pueden ser dos en caso de confusión) y un número progresivo. Igualmente, en la actualidad están disponibles muchas moléculas recombinantes que son de gran utilidad para el diagnóstico y la inmunoterapia.19,20

Los mediadores de la respuesta Tipo I inmediata provienen de células cebadas y de basófilos. Las células cebadas, también conocidas como mastocitos, los cuales tienen ubicación perivascular, perinerviosa y periglandular en tejido conectivo, piel, mucosas y submucosas. Metabólicamente son muy activas y sintetizan mediadores con papeles muy importantes en la inflamación, alergia y la anafilaxia. La salida de estos mediadores sucede en respuesta a estímulos que inciden en receptores de su membrana celular como son el FceRI para la IgE o los receptores C3aR y C5aR para anafilatoxinas.

Las células cebadas son heterogéneas en cuanto al contenido relativo en sus gránulos de las proteinasas triptasa (T) y quimasa (C, del inglés chimase). En el tejido conectivo, submucosa intestinal y piel predominan las células que almacenan ambas proteinasas (MCTC), en tanto que las que más abundan en pulmón y mucosa intestinal tienen exclusivamente triptasa (MCT). Los basófilos son células análogas a las cebadas, pero de un linaje diferente, también proveniente de células CD34+ de la médula ósea.

En sangre constituyen entre el 0.5 % y el 1 % del total de leucocitos. Cuentan con receptores FceRI y para anafilatoxinas. Sus gránulos almacenan histamina, proteoglicanas y enzimas y su activación por IgE, C3a o C5a hace que se produzcan LTC4, IL-4 e IL-13, pero no PGD2, ni IL-5.21,22

Los mediadores derivados de células cebadas y basófilos son responsables de la sintomatología de los cuadros tipo I. La desgranulación de estas células y la salida inmediata de la histamina allí almacenada tiene efectos inmediatos, como el prurito al estimular terminaciones nerviosas, el edema al contraer células endoteliales y facilitar la salida de líquidos y la constricción de músculo liso, sea bronquial o intestinal. El proceso continúa con la síntesis de novo de otros mediadores. A partir de fosfolípidos de membrana se sintetizan los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4, la prostaglandina PGD2 y el factor activador de plaquetas (PAF, del inglés platelet activating factor), todos con actividades similares y más potentes que la de la histamina, excepto el prurito.

En una etapa más avanzada se observan las funciones de las quimiocinas IL-8 (CXCL8), MIP-1a (CCL3) y eotaxinas 1, 2 y 3 (CCL11, CCL24 y CCL26, respectivamente), que principalmente atraen eosinófilos, aunque también linfocitos T y macrófagos. Finalmente, están las citocinas IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-16 y el factor de necrosis tumoral a (TNF-a), todas con múltiples funciones. De estas, destacan: la IL-4 que es anti-inflamatoria, contribuye al cambio de isotipo IgM a IgE y a la generación de células Th2 y Th9; la IL-13 que incrementa la producción de moco, activa fibroblastos, incrementa la hiperreactividad bronquial y el cambio de IgM a IgE; la IL-5 está asociada con la diferenciación, activación y sobrevivencia de los eosinófilos.23-26

La terapia de los padecimientos alérgicos se cimenta en el uso combinado de fármacos dirigidos en contra de las manifestaciones clínicas y la inmunoterapia específica para el alérgeno (ITA), para la prevención del desequilibrio inmunológico. Mientras que la farmacoterapia no puede afectar la respuesta inmunológica subyacente y si se suspende el tratamiento los síntomas ya controlados pueden revertir, la ITA es capaz de alterar el curso natural de la alergia y afectar tanto el desarrollo de nuevas sensibilizaciones como la aparición de enfermedad clínica.27

La ITA consiste en la administración de dosis repetidas y crecientes del alérgeno específico por vía intradérmica o sublingual, con el propósito de inducir un estado de tolerancia alérgeno específica. A lo largo del proceso de ITA, los síntomas comienzan a disminuir y al cabo de un tiempo variable (3 a 5 años es el lapso más frecuente), se demuestra un relapso completo de alrededor del 75 % de los pacientes tratados. Esto es resultado de varios procesos no mutuamente excluyentes.

El más importante es la inducción de una respuesta reguladora mediada por células pTreg, junto con desviaciones de la respuesta humoral hacia anticuerpos IgG4 e IgA (anticuerpos bloqueadores) y de la respuesta T hacia inmunidad tipo 1 productora de IFN-g, inhibidora de células Th2.28

Otro recurso terapéutico para problemas del tipo I es el uso de anticuerpos monoclonales (AcMo). Actualmente están disponibles varios AcMo humanizados, uno dirigido contra el domino Ce3 de la IgE (omalizumab), dos contra la IL-5 (mepolizumab y reslizumab) y uno para la cadena 5a el receptor para la IL-5 (benralizumab), además de un AcMo humano para la cadena 4a del receptor para IL4, que por ser común para el receptor de la IL-13, el anticuerpo es efectivo contra ambas citocinas (dupilumab). Están en curso varios estudios clínicos en busca de la efectividad de otros AcMo para enfermedades alérgicas.29

Pocas horas después de una reacción inmediata de tipo I, suele presentarse en el mismo tejido u órgano de choque una reactivación aparente conocida como reacción tardía. Esta reacción resulta de la actividad de los mediadores liberados por las células activadas en la reacción inmediata y la participación de otras células y mediadores. Se caracteriza por un infiltrado celular abundante en eosinófilos y en menor proporción por células T (Th2, Th9 y Th17), basófilos y macrófagos. El mecanismo involucrado es por hipersensibilidad celular tipo 2 que se describirá en otra sección más adelante.

En epitelios es muy importante la participación de células innatas 2 (ILC-2), que no expresan marcadores de células T ni de B, son una fuente de citocinas del perfil 2 y se activan por el estímulo de IL-25 e IL-33. Estas citocinas provienen de células epiteliales mucosas activadas por una gran variedad de estímulos, desde virus respiratorios y polutantes ambientales, hasta los propios alérgenos. Las citocinas de las ILC2 generan un microambiente local con manifestaciones de tipo alérgico que puede ser relevante en la inducción de la hiperreactividad de las vías aéreas y del asma.30,31

Tipo II. Reacción anticuerpo-antígenos de la membrana celular

Se debe a anticuerpos, principalmente IgG, que reaccionan con antígenos ubicados en la superficie de una célula (célula blanco o célula diana). Esta reacción puede tener tres consecuencias patológicas mutuamente excluyentes: a) citotoxicidad, b) citoneutralización y c) citoestimulación, según el resultado de la reacción inicial, a su vez mediada por anticuerpos de diverso origen. En todos los casos hay diversos grados de alteraciones celulares que conducen a la salida aguda o crónica de DAMP, los cuales contribuyen a la inflamación, así como a la posterior reparación del tejido dañado.32 (Tabla 2)

Tabla 2.

Orígenes de los anticuerpos contra antígenos celulares responsables de reacciones tipo II

Origen Posibilidades Causas
Transferencia pasiva Natural Paso por placenta
Deliberada Transfusión de plasma
Respuesta activa Antígeno propio Autoinmunidad
Antígeno exógeno Reacción cruzada
Hapteno adsorbido
Neoantígeno viral

 

El tipo IIA, citotóxico, es la consecuencia más frecuente de la reacción IgG-célula blanco. El origen de tales anticuerpos tiene dos posibilidades, una es que se trate de una respuesta activa (autoinmunidad) y otra es que hayan sido transferidos pasivamente (transferencia materno-fetal, transfusiones). El daño es siempre localizado en el sitio donde se ubican las células blanco y como mecanismos responsables de su muerte se cuentan los siguientes: a) citolisis por la vía clásica de activación del complemento y formación del complejo de ataque a la membrana. Los fragmentos derivados del complemento activado además tienen efecto inflamatorio por las anafilatoxinas C3a y C5a, quimioatrayente para neutrófilos por C5a y opsonizante por C3b y sus derivados iC3b y C3d; b) muerte intracelular en neutrófilos y macrófagos de células blanco opsonizadas por la IgG (receptores FcgRI FcgRIIA) y por C3b y sus derivados (receptores CR1, CR2 y CR3); c) ataque citotóxico de células sensibilizadas que no pueden ser fagocitadas por moléculas expulsadas por los fagocitos (radicales libres del oxígeno y óxido nítrico) que además pueden dañar tejido sanos circundantes; y d) citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, donde IgG o las moléculas del complemento sirven como puentes de unión entre célula blancos y citotóxicas. Si esta última es una célula NK, la citotoxidad se lleva a cabo por apoptosis y si son granulocitos es por ataque citotóxico.33-36

El tipo IIA participa de modo importante en múltiples patologías. Como ejemplo de una condición autoinmune está el síndrome de Goodpasture37, que se manifiesta por hemorragia difusa pulmonar y glomerulonefritis, y supatogenia está relacionada con autoanticuerpos contra la colágena tipo IV presente en las membranas basales de pulmón y riñones. La transferencia pasiva de IgG como causa de daño se observa claramente en los problemas derivados de incompatibilidad sanguínea materno-fetal38. Cuando una madre primogesta carece de una substancia de grupo sanguíneo (con mayor frecuencia la substancia RhD, seguidas de otras del sistema Rh, ABO, Kell, Duffy y MNS) que, si se expresa en el feto, puede quedar sensibilizada y desarrollar anticuerpos IgG específicos para el antígeno eritrocitario involucrado.

En el siguiente embarazo, si el nuevo producto es positivo para ese mismo antígeno, los anticuerpos IgG que atraviesan placenta en el último trimestre se combinan con los eritrocitos fetales, provocan su fagocitosis por macrófagos esplénicos y dan lugar a la anemia hemolítica del recién nacido, caracterizada por ictericia derivada del exceso de bilirrubinas del catabolismo de la hemoglobina que también son causa de Kern-ictherus en el sistema nervioso central. El uso profiláctico en mujeres Rh negativas de anticuerpos anti-RhD administrado en las primeras 48 horas después del parto, para neutralizar y eliminar los eritrocitos del recién nacido e impidir la sensibilización materna, ha disminuido notablemente la ocurrencia de este problema; desde luego esto tiene que efectuarse obligatoriamente desde el primer embarazo y en todos los subsecuentes39.

El tipo IIB, citoneutralización, es consecuencia de la combinación de antígenos de la superficie celular, usualmente receptores, con autoanticuerpos que resulta en la incapacidad de ese receptor para unirse con su ligando natural y con ello la neutralizaciòn de la respuesta respectiva de la célula blanco. El entorpecimiento de la unión se puede deber a impedimento estérico o a una alteración conformacional del receptor. Esta situación tiene diversas consecuencias, de acuerdo con la función del receptor de superficie.

Un ejemplo notable de este mecanismo de daño se presenta en la miastenia grave que es una alteración de las uniones neuromusculares, caracterizada por debilidad y fatiga fluctuante principalmente de los músculos inervados por los nervios craneales, aunque puede presentarse en los músculos esqueléticos y respiratorios. En su forma autoinmune, los autoanticuerpos están digidos contra la subunidad a del receptor de la acetil colina, con el bloqueo subsecuente del reconocimiento de ese mediador secretadado por las neuronas e interferencia con la respuesta a la señal nerviosa.40

El tipo IIB, citoestimulante, también está relacionado con una respuesta autoinmunitaria para receptores de membrana celular, pero con la consecuencia de la generación prolongada del efecto normalmente regulado a cargo del ligando fisiológico natural. El resultado es un estado patológico como consecuencia del exceso de producción del producto de la célula estimulada por sus autoanticuerpos.

Como ejemplo de este tipo de alteración está la enfermedad de Graves (tirotoxicosis) que tiene manifestaciones de hipertiroidismo con bocio hiperplásico difuso, dermopatía localizada y exoftalmo. Los autoanticuerpos participantes son contra el receptor tiroideo de la hormona estimulante de tiroides de origen hipofisiario, que causan sobrestimulación de la tiroides y exceso de producción de hormonas T3 y T4.41

Tipo III. Por complejos antígeno-anticuerpo

Existen varias condiciones por las cuales los complejos antígeno anticuerpo formados en la respuesta humoral escapan a los mecanismos normales de su remoción. Las dosis altas de antígenos depositados y atrapados en tejidos provocan un daño local y si están en la circulación forman complejos solubles que se depositan en diversos sitios anatómicos, según la presencia de receptores para el Fc de los anticuerpos (generalmente del isotipo IgG), por lo que el resultado que se observa es sistémico.

En el caso del tipo IIIA localizado (fenómeno de Arthus), se presenta vasculitis e inflamación variable desde muy limitada hasta necrosis. La inflamación es primariamente debida a mediadores de células cebadas activadas por las anafilatoxinas C3a y C5a y por los provenientes de neutrófilos, estos atraídos por el factor quimiotáctico C5a. Más adelante, los Fc de la IgG incluida en los propios complejos interactúan con sus receptores FcgRI y FcgRIIA en neutrófilos, células cebadas y plaquetas que al estimularse secretan mediadores pro-inflamatorios. Las situaciones mejor conocidas de participación del tipo III son de origen infeccioso (dengue,42 lepra, paludismo), por antígenos inhalados que se depositan en alvéolos pulmonares (neumonitis por hipersensibilidad) o iatrogénicas (vacunación, inmunoterapia específica con alérgeno).

El tipo IIIB sistémico (tipo enfermedad del suero), depende de que en circulación se mantenga un exceso de antígeno. En respuesta al estímulo antigénico, los anticuerpos formados establecen complejos antígeno-anticuerpo solubles en circulación y, según sea la concentración que alcancen, inducen distintos grados de fiebre, vasculitis, afecciones cutáneas, artritis y nefritis. Esto es consecuencia de la activación del complemento por vía clásica amplificada por mediadores de los neutrófilos reclutados. La eliminación de los complejos circulantes permite la remisión de la patología y la aparición de anticuerpos libres. La respuesta de autoinmunidad y muchos procesos infecciosos son situaciones que propician lesiones del tipo III.

Los complejos solubles formados tienden a depositarse sobre la pared de los vasos sanguíneos, especialmente en capilares donde el flujo sanguíneo es más lento y en aquellos que realizan funciones de ultrafiltración (glomérulos renales, membrana sinovial articular). También hay depósitos en zonas de gran turbulencia sanguínea como son arterias y el plexo coroidal o donde la presión sanguínea es mayor como es en capilares glomerulares. Ya fijos y acumulados, los complejos activan complemento a través de sus Fc y atrapan y activan plaquetas, cuyos mediadores, junto con los provenientes de células cebadas, basófilos y neutrófilos, incrementan la permeabilidad vascular y conducen al daño del área.

Los ejemplos de daño tisular por mecanismos tipo III sistémico son múltiples. Como partícipes de la patogenia de enfermedades autoinmunes destacan dos casos: el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide. En el lupus se han identificado varios autoanticuerpos, principalmente los anti DNA de doble cadena (DS) que causan daño renal43 y del sistema nervioso central. En la artritis reumatoide, y en otros padecimientos por autoinmunidad, se forman autoanticuerpos contra el Fc de IgG (factor reumatoide) responsables de daño en las articulares. También hay situaciones iatrogénicas por la administración de proteínas heterólogas (antisueros, anticuerpos monoclonales), fármacos (penicilina, sulfonamidas, hidantoínas) y particularmente algunos que dan lugar a cuadros similares al lupus (clorhidrato de hidralacina, clorpromacina, isoniazida).

La formación de complejos antígeno-anticuerpo entre autoanticuerpos y moléculas solubles que participan en procesos fisiológicos, provoca que estas se neutralicen y dejen de ejercer sus funciones. En principio, cualquier molécula soluble podría actuar como autoantígeno y, aunque no es raro encontrar este tipo de autoanticuerpos en casos de enfemedades por autoinmunidad, su presencia puede ser un epifenómeno y no tener necesariamente un papel real en la patogenia de la enfermedad.

Tipo IV. Hipersensibilidad celular

Este tipo incluye todas las patologías debidas a la actividad de células T, sean mediadas por las citocinas que sintetizan o por su efecto citotóxico. De acuerdo con hallazgos recientes, este tipo debe ser revisado y ampliado, pues se ha reconocido que los efectos originalmente identificados como particulares para las células T CD4+ (cooperadoras) y las T CD8+ (citotóxicas), también son llevados a por otras poblaciones y subpoblaciones de células T, así como de células B e innatas. Esto ha permitido reclasificar las formas de inmunidad resultantes en relación con las citocinas participantes (inmunidad tipo 1, 2, 3 y citotóxica), de modo que las de daño (tipo IV), se pueden denominar como de hipersensibilidad celular tipo IV-1, IV-2, IV-3 y IV citotóxico. (Tabla 3)

Tabla 3.

Subclasificación de la hipersensibilidad celular tipo IV

Inmunidad Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Citotóxica
Hipersensibilidad Tipo IV-1 Tipo IV-2 Tipo IV-3 Tipo IV citotóxico
Citocinas IFN-g

TNF-b (linfotoxina)

 

IL-4, IL-5, IL-13 IL-17,

IL-21, IL-22

Células innatas ILC-1

células NK

ILC-2,

eosinófilos, células cebadas, basófilos

 

ILC-3

Macrófagos M1

Células NK
Células adaptativas Th1, Tc1, iNKT (NKT tipo 1), MAIT-1,

Tgd-1, una subpoblación de células B

Th2, Th9, Tc2, MAIT-2,

Tgd-2, una subpoblación de células B

Th17,

Th-22, Tc17,

iNKT (NKT tipo 1), MAIT-3,

Tgd-3, una subpoblación de células B

 

T CD8+, iNKT (NKT tipo 1),

NKT tipo 2

Factores de transcripción T-bet GATA-3 RORgt

 

Todos los subgrupos del tipo IV se asocian tanto a procesos infecciosos, especialmente si son crónicos, como a condiciones dadas por autoinmunidad. Al igual que el resto de fenómenos de hipersensibilidad, el tipo IV requiere de dos etapas. Una es la de sensibilización, donde se induce una respuesta primaria hacia el antígeno, y la otra es la reactiva (de reto) que ocurre cuando el antígeno se pone en contacto de nuevo. Bajo ciertas circunstancias no hay un lapso aparente entre ambas fases, sin embargo, eso sucede cuando es alta la concentración del antígeno y permanecen in situ después de inducida la respuesta.

Hipersensibilidad celular tipo IV-1, por citocinas IFN-g y TNF-b (linfotoxina; Tabla 3). El efecto más representativo de las lesiones mediadas por esta forma de hipersensibilidad celular es la reacción cutánea tardía a la tuberculina (o al PPD), observado de 48 a 72 horas después de inyectarla subcutáneamente en sujetos sensibilizados previamente.44 Se observa una reacción indurada característica, dolorosa al tacto y con un importante infiltrado de linfocitos y macrófagos. Esta reacción ha servido de modelo para estudiar la respuesta in vivo a productos de diversos agentes infecciosos crónicos (lepromina, candidina, histoplasmina, coccidioidina, etc.), así como para demostrar la competencia de la respuesta mediada por linfocitos T.45

Un efecto a corto plazo del IFN-g es la activación de macrófagos que incrementan la expresión de moléculas del MHC, producen nuevas citocinas que amplifican la reacción, liberan otras moléculas proinflamatorias y causantes de necrosis e incluso fagocitan moléculas tisulares y células propias. El TNF promueve la vasodilatación y el aumento del flujo sanguíneo, además de inducir la expresión de moléculas de adhesión y síntesis de factores quimiotácticos.

Cuando el antígeno no es removido y se mantiene in situ, la cronicidad de producción de citocinas transforma la lesión inflamatoria local en un granuloma, complejo multicelular característico con capas superpuestas de linfocitos T y B rodeados por histiocitos (macrófagos tisulares), células epitelioides (macrófagos modificados) y células gigantes (macrófagos sinciciales), protegidas por un estroma de tejido conectivo.46 La importancia del TNF se ha podido demostrar por las espectaculares remisiones de varias enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, colitis ulcerosa), por la administración de sus inhibidores específicos, tanto anticuerpos monoclonales anti-TNF (infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab) como de una molécula de fusión entre un Fc de la IgG y dos receptores del TNF (etarnecept). Un efecto secundario de los inhibidores específicos del TNF en sujetos con tuberculosis latente es desensamblar el tejido granulomatoso y reactivar a Mycobacterium tuberculosis.

En cuanto a la participación de esta variedad del tipo IV en condiciones patológicas se ha documentado en enfermedades crónicas bacterianas (tuberculosis, lepra), micóticas (histoplasmosis, coccidioidomicosis), por protozoarios (leishmaniasis, tripanosomiasis) y por helmintos (esquistosomiasis) y en enfermedades autoinmunitarias (esclerosis múltiple, síndrome de Churg-Strauss)

Hipersensibilidad celular tipo IV-2, por las citocinas IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 (Tabla 3). Entre los participantes en este tipo de daño están los eosinófilos cuya maduración, diferenciación y activación depende de la IL-5 y su atracción a tejidos la realizan las quimiocinas MIP-1a (CCL3), RANTES (CCL5), MCP-3 (CCL7) y eotaxinas 1, 2 y 3 (CCL11, CCL24 y CCL-26, respectivamente). Ya in situ, los eosinófilos inducen inflamación mediante radicales libres del oxígeno y leucotrienos, daño tisular por la secreción de proteína básica principal, peroxidasa eosinofílica, proteína catiónica eosinofílica y neurotoxina derivada de eosinófilos y reparación tisular (remodelación) por actividad del TNF-b y de metaloproteinasas. Además, estas células también liberan IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, características del tipo 2 de inmunidad. La IL-9 causa la hiperplasia de células cebadas.

En las mucosas, las células caliciformes productoras de moco se activan por actividad de la IL-13. Hay contracción de músculo liso por efecto de la IL-13 y esta, en conjunto con la IL-4, hacen que las células B sinteticen IgE.

Las patologías más importantes donde participa esta variedad 2 del tipo IV son en problemas alérgicos crónicos como la respuesta tardía de la hipersensibilidad inmediata (tipo I), el asma47,48 y la dermatitis atópica, y también en esofagitis eosinofílica y en daño tisular por infecciones crónicas por helmintos.

La hipersensibilidad cutánea basofílica (reacción de Jones-Mote), se caracteriza por reacciones tardías, eritematosas y con induración ligera, con un infiltrado predominante de basófilos, asociada a la inmunización con proteínas.49 Su inducción experimental en cobayos requiere la presencia de adyuvante incompleto de Freund. Aunque se sabe que depende de respuesta T, los mecanismos involucrados no se conocen bien, pero la presencia de basófilos sugiere la participación de hipersensibilidad celular IV-2, más que de la del IV-1.

Hipersensibilidad celular tipo IV-3, por citocinas IL-17, IL-21 e IL-22 que estimulan fibroblastos, macrófagos y células endoteliales y epiteliales que a su vez producen IL-1, IL-6, TNF, óxido nítrico sintetasa, metaloproteinasas y quimiocinas. La IL-17 es particularmente importante, ya que provoca que las células epiteliales secreten quimiocinas que atraen neutrófilos e incrementen su expresión de moléculas de adherencia. La misma IL-17 y la IL-22 aumentan la producción de colágena y, por lo tanto, la fibrosis.

Por su ubicación en piel y mucosas participan en enfermedades cutáneas inflamatorias y están involucradas primariamente en varias enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico,50 esclerosis múltiple, y aun en otras de patología mixta, como la espondilitis anquilosante.51 Es importante recalcar que las células Th17 son inestables y que se pueden transformar en T reguladores periféricas (pTreg), por lo que es posible revertir la patología que causan las Th17 con el uso de anticuerpos monoclonales o citocinas que las transformen en células reguladoras.

La hipersensibilidad celular IV tipo citotóxico es efectuada por células T CD8+ y otras adaptativas (NK, NKT, MAIT y Tgd) y células NK (innatas). Estos tipos celulares cuentan con el factor de transcripción FOXP3 y expresan CD25 y CTLA-4 y, aunque difieren en cuanto al mecanismo de activación, comparten mecanismos similares de inducción de apoptosis. En las células T CD8+, el reconocimiento se establece cuando sus TCR se unen a péptidos específicos presentados en moléculas clase I en la célula blanco,51 las NKT reconocen glicolípidos presentados por moléculas CD1d, las MAIT a metabolitos de la riboflavina en el contexto de moléculas MR1 y las Tgd a una variedad de ligandos con diversas formas de presentación.52 En las células NK, la inducción de apoptosis ocurre cuado la célula blanco pierde sus moléculas clase I del MHC. La actividad como inductoras de apoptosis se realiza a través de la secreción de perforinas, que forman un canal transmembranal, y granzimas que son transportadas por dicho canal y activan la cascada de las caspasas. Todas las células citotóxicas también inducen apoptosis por la unión entre el receptor Fas (CD95) en las células blanco con el ligando de Fas (FasL, CD95L) en las citotóxicas.53,54

La dermatitis por contacto es la enfermedad más característica causada por la actividad de células T CD8+. Se conocen numerosos inductores responsables: metales pesados, antibióticos tópicos, conservadores, fragancias, entre otras cosas. Su frecuencia aumenta con la edad y en los adolescentes se ha visto incrementada por el uso de artes y perforaciones. Otra condición es el vitiligo, enfermedad autoinmitaria que se caracteriza por la despigmentación de áreas de la piel y, aunque es asintomática, tiene importancia por el impacto sicológico en el sujeto afectado, especialmente en piel oscura donde es más marcado el contraste con la piel sana. El mecanismo patogénico básico que ocurre es la destrucción de los melanocitos por células CD8+ citotóxicas.

Reacciones tipo IV no específicas

El choque tóxico es causado por una tormenta de citocinas producidas inespecíficamente por linfocitos T en respuesta a diversas moléculas colectivamente llamadas superantígenos.55 La enfermedad se caracteriza por fiebre, exfoliación cutánea, conjuntivitis, diarrea, coagulación intravascular diseminada y choque, sin que los casos mortales sean infrecuentes. Los superantígenos corresponden a algunas exotoxinas microbianas, especialmente la enterotoxina TSST (del inglés toxic shock syndrome toxin, toxina del síndrome de choque tóxico) producida por Staphylococcus aureus.

Estas moléculas tienen dos regiones de unión, una es para la cadena Vb del TCR (en un sitio no involucrado en el reconocimiento de epítopos y que es distinto para cada superantígeno) y la otra para el dominio a1 de moléculas clase II del MHC (en un sitio externo al surco). Ya que el superantígeno enlaza firme y directamente las APC a células T sin que existan limitaciones en cuanto a su especificidad, estas se activan masivamente y forman clonas numerosas, las cuales son sintetizadoras de citocinas. El número de linfocitos que se activan en esta condición está en relación con la frecuencia relativa de células con TCR de la familia Vb que son reconocidas por el superantígeno; en caso de TSST es de alrededor del 20 %.

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