Gota

Ignacio García de la Torre

Secretaría de Salud, Hospital General de Occidente, Departamento de Inmunología y Reumatología. Zapopan, Jalisco. México.

Yelitza C. González Bello

Centro de Estudios de Investigación Básica y Clínica. Guadalajara, Jalisco. México.

 

Introducción

La gota es una de las enfermedades reumáticas más frecuentes y una de las causas de artritis inflamatoria en adultos, asociada a la elevación de los niveles de uratos en sangre. El término de gota se deriva de la palabra en latín gutta.

La gota fue identificada por primera vez por los egipcios en el año 2640 a.C., más tarde fue Hipócrates quien reconoció un síntoma característico importante en la enfermedad: la podagra, esto en el siglo V a.C.; seis siglos después Galeno fue el primero en describir los tofos o depósitos de cristales de urato monosódico (UMS), que son una de las manifestaciones características de la enfermedad.1

A través del tiempo, esta enfermedad se ha asociado con la ingesta de comidas abundantes y exceso en el consumo de alcohol. Se caracteriza por ser una enfermedad metabólica e inflamatoria, en la cual ocurre elevación de los niveles de ácido úrico en sangre, ocasionando la precipitación de estos cristales en el líquido sinovial.

Epidemiología

La prevalencia e incidencia es altamente variable entre las diferentes partes del mundo, encontrando mayor prevalencia en países desarrollados en relación con los países en vías de desarrollo.

A nivel mundial la prevalencia de gota reportada va desde 0.1 hasta 10 % aproximadamente, siendo mayor de 1 % en la mayoría de los países desarrollados, especialmente América del Norte y Europa. La incidencia varía entre 0.3 y 0.6 casos por cada 1,000 personas-año.2 En México, la prevalencia de esta patología dentro de las enfermedades músculo‑esqueléticas es de 0.35 %, según el estudio COPCORD.3

La gota es causa común de artritis en personas mayores de 40 años, predominando en el sexo masculino, ya que se presenta de dos a seis veces más en hombres que en mujeres. La incidencia generalmente se incrementa con la edad, llegando a estabilizarse después de los 70 años.  En la tabla 1 se mencionan los factores que se han asociado con la gota.

Tabla 1.

Factores de riesgo asociados a gota

Factor de riesgo Comentario
 

Hiperuricemia sostenida

Los cristales de UMS se precipitan cuando el ácido úrico sérico aumenta por arriba del umbral de saturación para su formación (concentraciones mayores de 392 µmol/L o 6.6 mg/dL a 37° C)4
 

 

 

Genéticos

Genes asociados:

·SLC2A9 codifica para el GLUT9 responsable de la reabsorción de urato en la membrana basolateral del túbulo proximal.

·ABCG2 regula la secreción de urato a través de la membrana apical del túbulo proximal.

 

Edad y género

En hombres el riesgo de gota se incrementa con la edad, en el caso de las mujeres el riesgo aumenta después de la menopausia, por la aparente relación con la acción uricosúrica de los estrógenos.5
 

Dieta

Dieta rica en purinas6

La fructosa incrementa los niveles de ácido úrico secundario a la degradación del ATP.7

 

 

Consumo de alcohol

En el estudio HPFS (health professional follow up study) se encontró una relación dosis respuesta entre el consumo de alcohol y el riesgo de gota, con un riesgo relativo de 1.17 en el incremento de 10 gr de alcohol en el consumo diario, la cerveza confiere el mayor riesgo, ya que además de alcohol contiene purinas.8
 

 

 

 

 

Comorbilidades

Las personas con hipertensión arterial tienen el doble de riesgo de desarrollar gota.9

Un estudio prospectivo encontró que un mayor IMC se correlaciona con un incremento en el riesgo relativo (RR) ajustado para la edad en la incidencia de gota.10

La enfermedad renal crónica se asocia con 60 % de incremento de riesgo de gota.11

Psoriasis y anemia de células falciformes12,13

Enfermedades con incremento de la replicación celular y la subsecuente hiperuricemia

 

 

Medicamentos

·Diuréticos: Tiazídicos o de ASA14

·Inhibidores de calcineurina: Ciclosporina15

·Salicilatos

·Acido nicotínico

·Pirazinamida

 

Fisiopatología / biología molecular

Dentro de las causas de hiperuricemia podemos encontrar la sobreproducción de ácido úrico y la disminución en la excreción renal de ácido úrico.

Sobreproducción de ácido úrico

Existen causas primarias y secundarias en la sobreproducción de ácido úrico.  De las causas primarias, existen alteraciones congénitas del metabolismo que permiten la sobreproducción de uratos y la hiperuricemia subsecuente. La primera anormalidad es a causa del incremento en la actividad de la enzima PRPP (fosforribosil pirofosfato) sintetasa más el incremento en los niveles de PRPP lo que finaliza con la biosíntesis acelerada de purinas. La segunda anormalidad sucede dentro de la vía de recuperación de las purinas.

Las deficiencias de HGPRT (hipoxantina guanina fosforribosil transferasa) condicionan deficiencia en la vía de recuperación de las purinas e incrementan el sustrato para la generación de ácido úrico.16 Existen dos variantes en la deficiencia de HGPRT, la completa conocida como el síndrome Lesch-Nyhan, que es un desorden recesivo ligado al cromosoma X, caracterizado por niveles extremadamente elevados de ácido úrico sérico, ataques de gota, litiasis renal, retraso mental, desordenes del movimiento y del comportamiento (conducta automutilante). Y la parcial se conoce como síndrome Kelley-Seegmiller característicamente se presenta con hiperuricemia y gota, así como la presencia de manifestaciones neurológicas limitadas.

Hay varios defectos hereditarios del metabolismo de la energía que también desencadenan hiperuricemia, principalmente a consecuencia del consumo de ATP. Los pacientes con deficiencia de glucosa‑6‑fosfatasa o enfermedad de Von Gierke presentan un aumento en el metabolismo de las purinas y ATP, también tienen aumento en el ácido láctico que promueve la disminución de la excreción renal de uratos.  En la deficiencia de fructosa‑1‑fosfato aldolasa, hay un acumulo de fructosa‑1‑fosfato, lo que inhibe a la fructoquinasa y causa aumento de la fructosa en sangre, provocando incremento de AMP que promueve hiperuricemia.16

Las causas secundarias de la sobreproducción de uratos son varias, de las principales están las enfermedades eritropoyéticas (anemia hemolítica, anemia de células falciformes, policitemia), linfopoyéticas y mielopoyéticas (síndrome mielodisplasico, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldeström). El síndrome de lisis tumoral inducido por quimioterapia representa la única forma de hiperuricemia relacionada con tumores.

Algunas otras condiciones que alteran el metabolismo de las purinas por consumo o degradación del ATP produciendo hiperuricemia secundaria pueden ser el ejercicio intenso y prolongado, estado epiléptico, infarto al miocardio, sepsis y miopatías hereditarias.

Disminución en la excreción de ácido úrico

Las causas de la disminución en la excreción de uratos pueden ser primarias o secundarias, que resultan en la elevación de los niveles de uratos en sangre.  Dentro de las causas primarias existe un grupo de pacientes con defectos hereditarios en la excreción de uratos a nivel del túbulo renal. Cerca de 10 % de los casos de gota en europeos son atribuibles a defectos en el exportador de urato ABCG2,17 existen otras mutaciones de proteínas de transporte como PDZK1, CARMIL y NHERF1; las cuales promueven la reabsorción tubular de uratos por la actividad de URAT1.16

La nefropatía hiperuricémica juvenil familiar (enfermedad renal quística medular, MDCK) es un conjunto de desórdenes autosómico‑dominantes caracterizados por hiperuricemia y enfermedad renal crónica progresiva, con tres tipos con afectación a nivel de la proteína más secretada por el riñón: la uromodulina.18 Sin embargo, no se conocen de manera exacta los mecanismos de predisposición a hiperuricemia por la deficiencia de la uromodulina.

De las causas secundarias encontramos enfermedades o situaciones que alteran los uratos renales de manera directa o indirecta, por ejemplo, la insuficiencia renal crónica, el efecto de ciertos medicamentos y las enfermedades sistémicas (cetoacidosis, acidosis láctica).

Artritis gotosa aguda: patogénesis

Los depósitos de cristales de urato monosódico en la articulación desencadenan el ataque agudo de gota. Estos cristales condicionan un proceso inflamatorio al ser fagocitados por las células sinoviales fagocíticas, provocando la liberación de enzimas lisosomales y producción de quimiocinas.

Otro mecanismo de daño es el cambio en la estabilidad de la membrana celular de las células fagocíticas por entrecruzamiento directo con los lípidos de la membrana y glicoproteínas que causan los cristales de urato monosódico. Esto implica la activación de proteína G, fosfolipasa A2, C y D; tirosina quinasa y otras quinasas como ERK1/ERK2, con el subsecuente incremento de IL-8 en los fagocitos y activación de neutrófilos.19

La patogénesis de la artritis por gota involucra la activación inicial de los monocitos y mastocitos, seguida de la activación de neutrófilos. Antes del primer ataque de gota y durante el periodo intercrítico, los macrófagos fagocitan los cristales de urato monosódico. Los macrófagos bien diferenciados, tienen la capacidad de contener estos cristales sin inducir la respuesta inflamatoria; mientras que los monocitos poco diferenciados producen abundantes cantidades de TNF (factor de necrosis tumoral),    IL-1, IL-6 e IL-8 junto a la activación endotelial, seguida de la fagocitosis de los cristales. Los mastocitos tienen una función importante en la inducción del ataque agudo de gota por la producción de histamina e IL-1, esto resulta en el incremento de la permeabilidad vascular y vasodilatación.20

Dentro de la sinovia, los factores quimiotácticos como leucotrienos, factor de activación plaquetaria y las interleucinas principalmente IL-8 son las responsables del 90 % de la activación de neutrófilos y la exacerbación de la inflamación aguda.

El ataque agudo de gota usualmente es autolimitado. Se resuelve en horas o días después de su presentación. Esto sucede por la eliminación y fagocitosis de los cristales por los macrófagos, suprimiendo la activación celular y de quimiocinas. Los macrófagos secretan TGF-β, eliminando la IL-1. Otros mecanismos que ayudan a finalizar el ataque incluyen la proteólisis de las citosinas proinflamatorias, disminuyendo la expresión de receptores para el TNF-α e IL de la superficie de leucocitos. La vasodilatación y el incremento de la permeabilidad vascular permiten la extravasación de macrófagos hacia el líquido sinovial para limpiar el área de inflamación.21

Gota crónica patogénesis 

La cronicidad es algo característico de la gota y es resultado de la inflamación crónica que continúa después de los ataques recurrentes. La gota crónica se manifiesta por sinovitis crónica, erosiones óseas, daño en cartílago y formación de tofos. La presencia de los cristales de urato monosódico a nivel sinovial conduce a la estimulación de los condrocitos y a la producción de citosinas inflamatorias, óxido nítrico y metaloproteasas de matriz, lo que ocasiona daño del cartílago.

A nivel del hueso, la IL-1β y la activación del receptor nuclear del factor К β (RANK) y el RANK ligando, son una vía importante para la osteoclastogénesis y la formación de erosiones óseas. Las erosiones de gota se caracterizan por tener bordes sobresalientes en gruesos con preservación parcial del espacio articular. Los osteoclastos liberan citocinas proinflamatorias, lo que conlleva a más erosiones y destrucción del hueso, además de comprometer la función de formación de hueso.22

En la fase intercrítica, existe una inflamación de bajo grado que es persistente y afecta las articulaciones, las citocinas responsables suelen ser las mismas de un ataque agudo, sin embargo, su concentración es menor.

Cuadro clínico

Dentro de la historia natural de la enfermedad podemos describir cuatro fases:

  1. Hiperuricemia asintomática
  2. Ataque agudo de gota
  3. Periodo intercrítico
  4. Gota tofácea crónica

La gota suele iniciar con ataques agudos caracterizados por artritis intensamente dolorosa, el primer ataque suele ser monoarticular y acompañarse de síntomas constitucionales, posteriormente los ataques son poliarticulares. Con el paso del tiempo y sin adecuado tratamiento estos ataques pueden incrementar su intensidad, duración y recurrencia.

La hiperuricemia asintomática es una etapa preclínica en la cual los niveles de uratos en sangre son elevados, sin presentarse los síntomas y signos característicos de la enfermedad. El riesgo de un ataque agudo se incrementa al elevarse los niveles de ácido úrico en sangre. Esta fase finaliza al presentarse el primer ataque agudo de gota, que suele ocurrir hasta 20 años después de persistir con hiperuricemia.

En el ataque agudo de gota es característica la presentación monoarticular hasta en 90 % de los casos, hay un incremento de la sintomatología en pocas horas y se presenta como una inflamación articular con los signos inflamatorios característicos: dolor, calor, rubor, tumefacción y pérdida de la función.

Estos ataques suelen ocurrir entre los 40 a 60 años en hombres y después de los 60 años en mujeres. Hay predilección por las extremidades inferiores y distales como la primera articulación metatarso falángica, cuyo sitio afectado es afectado más comúnmente, es conocida como podagra. Sin embargo, pueden afectarse otras articulaciones como metatarso, tarso, tobillos, rodillas, carpo, metacarpofalángicas e interfalángicas. De manera menos común puede presentarse en cadera, hombro y columna vertebral. Puede acompañarse de inflamación de tejidos blandos como bursitis de olecranon y tendinitis aquilea; además de fiebre, cefalea y malestar general.

El periodo intercrítico es el periodo entre ataques agudos, estos suelen mejorar dentro de horas o días después del inicio del tratamiento, entrando a una fase de remisión caracterizada por ausencia de síntomas. Este periodo puede ser interrumpido repentinamente por nuevos ataques. Sin el tratamiento adecuado los ataques se vuelven más frecuentes y severos.

En la artritis gotosa crónica el paciente entra a una fase de afectación poliarticular crónica sin periodo intercrítico libre de dolor. La enfermedad no tratada progresa a la destrucción articular, acompañada por la formación de tofos palpables. Los tofos son masas formadas por el acumulo de cristales de urato monosódico, suelen presentarse en la gota crónica alrededor de articulaciones, orejas, tejido subcutáneo o piel. Suelen ser manifestación de cronicidad y de enfermedad no controlada. De manera macroscópica los tofos contienen material de aspecto blanco-amarillento; pueden causar destrucción ósea y deformidad articular.

El índice de formación de tofos se correlaciona con el grado y duración de la hiperuricemia. En esta etapa la gota puede confundirse con otras enfermedades articulares como artritis reumatoide con nódulos reumatoides que también pueden ser confundidos con tofos.

Diagnóstico

El estándar de oro para el diagnóstico es la identificación de los cristales de urato monosódico en el líquido sinovial por medio de un aspirado articular, utilizando microscopia de luz polarizada. Los cristales de urato monosódico al microscopio de luz simple se observan en forma de aguja a diferentes tamaños y presentan una birrefringencia negativa en la microscopia de luz polarizada.  Los cristales de urato monosódico se encuentran en el líquido sinovial en todos los estadios de la enfermedad, durante ataque agudo, periodo intercrítico o gota tofácea crónica.23

El análisis de líquido sinovial debe incluir conteo leucocitario, química y cultivo. En el ataque agudo de gota el conteo leucocitario se incrementa a más de 50,000 células/mm3 con predominio de polimorfonucleares, la química debe mostrar niveles normales de glucosa y los cultivos deben ser negativos.

A pesar de que la hiperuricemia (> 7mg/dL) es una característica de la gota, debemos de tener en cuenta que, durante los ataques agudos, el ácido úrico en sangre puede disminuir a niveles normales. La hiperuricemia es un marcador débil para diagnóstico de gota, ya que la enfermedad puede ser diagnosticada a pesar de tener niveles normales de ácido úrico en sangre.24 La medición de los niveles de ácido úrico en orina de 24 horas pueden ser útiles para valorar la causa de la hiperuricemia, los niveles mayores de 800 mg/24 h indican que hay un incremento en la producción de ácido úrico, por lo que se excretan grandes cantidades este.

Los estudios de imagen son importantes, pero no primordiales para el diagnóstico, sin embargo, son de utilidad durante el seguimiento en la práctica clínica. Las radiografías convencionales son el estudio más utilizado, no obstante, en estadios tempranos de la enfermedad no son de mucho valor. Los cambios radiográficos pueden apreciarse hasta 10 años después del primer ataque de gota.

Durante el ataque agudo las radiografías suelen ser normales o mostrar inflamación de tejidos blandos cerca de la articulación afectada. En la gota tofácea crónica se pueden encontrar hallazgos radiográficos como tofos a nivel articular o periarticular, depósitos de urato monosódico en cartílago, disminución del espacio articular, cuando está avanzada la enfermedad; erosiones óseas intrarticulares, entre otros.

Hay otros estudios de imagen que pueden apoyar el seguimiento de la enfermedad como ecografía, tomografía computarizada, resonancia magnética, entre otros; sin embargo, el papel de estos estudios puede ser limitado por el costo y disponibilidad. Es importante tener en cuenta que este tipo de estudios pueden ser de utilidad para valorar los lugares con afectación inusual.

Tratamiento

El tratamiento de la gota se divide de acuerdo con el estadio de la enfermedad: para el ataque agudo que resuelve el dolor e inflamación, la terapia a largo plazo para disminuir los niveles de uratos y prevenir episodios futuros. En la tabla 2 se muestran los fármacos utilizados para el ataque agudo, gota crónica y profilaxis.

Tabla 2.

Fármacos utilizados en el manejo de gota

Fármaco Comentario
Ataque agudo
Colchicina Dosis inicial: 1.2 mg seguida de 0.6 mg una hora después (1.8 mg/ataque)* 25
Antinflamatorios no esteroideos (AINE) Utilizados a la dosis máxima aceptable y tolerada por el paciente:

Indometacina, naproxeno, sulindaco, ibuprofeno, diclofenaco

Inhibidores selectivos de la COX-2 Utilizados cuando hay intolerancia o contraindicación de AINE, se usan a la dosis máxima y tolerada por el paciente.
 

 

 

Corticoides

Orales, intramusculares, intravenosos o intrarticulares (monoarticular).

Se utilizan en pacientes con intolerancia a la colchicina y antiinflamatorios o cuando hay alguna contraindicación para su uso (úlcera péptica o enfermedad renal). Las dosis utilizadas suelen ser de moderadas a altas (prednisona 20‑60 mg o equivalente) ya que las dosis bajas no suelen ser efectivas.

Gota crónica
 

 

 

Inhibidores de xantina oxidasa

Actúan reduciendo la producción de uratos

·Alopurinol es recomendado como primera línea y la dosis inicial es 100 mg/día, incrementando 100 mg cada 2 o 4 semanas (máximo 800 mg/día), si es necesario para llegar al objetivo deseado* 26

·Febuxostat a dosis de 40‑80 mg/día (máximo 120 mg/día), tiene un metabolismo hepático y renal por lo que no es necesario ajuste de dosis en insuficiencia renal moderada

 

Agentes uricosúricos

Incrementan la excreción renal de ácido úrico por lo que se incrementa el riesgo de formación de litos de ácido úrico

·Probenecid, dosis inicial de 250 mg dos veces al día y dosis de mantenimiento de 500 mg a 3 gr/día.

·Benzbromarona es el más potente y puede ser utilizado en insuficiencia renal moderada, dosis utilizada de 100‑200 mg/día.

·Lesinurad es un inhibidor selectivo de URAT 1, dosis de 200 mg/día (EUA y Europa) es una terapia agregada a los inhibidores de xantina oxidasa cuando hay falla al objetivo terapéutico.27

 

Uricasas

La pegloticasa es una uricasa pegilada aprobada en EUA y Europa para el manejo de gota severa refractaria a medicamentos convencionales. Se administra en infusión a dosis de 8 mg cada 2 semanas.26
Profilaxis Se recomienda durante los primeros 6 meses de iniciada la terapia de disminución de uratos.
Colchicina A dosis de 0.5‑1 mg/día*, si no es tolerada o hay contraindicación se realizará con AINE a dosis baja.
*Ajustar dosis en insuficiencia renal.

Complicaciones

Suelen presentarse cuando la enfermedad persiste activa o hay un inadecuado control. Las complicaciones más importantes que podemos señalar son artritis degenerativa severa por el proceso inflamatorio continuo y la formación de tofos intrarticulares, infecciones secundarias, nefropatía por uratos con formación de litos renales.

Referencias

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