Giardiasis

Ariana Cabrera-Licona

Instituto Politécnico Nacional, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados—Zacatenco, Departamento de Genética y Biología Molecular. Ciudad de México, México.

Raúl Argüello-García

Instituto Politécnico Nacional, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados—Zacatenco, Departamento de Genética y Biología Molecular. Ciudad de México, México.

María Guadalupe Ortega Pierres

Instituto Politécnico Nacional, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados—Zacatenco, Departamento de Genética y Biología Molecular. Ciudad de México, México

Correspondencia: gortega@cinvesatv.mx

 

Giardiasis: generalidades

La giardiasis es la infección parasitaria más común en el mundo y su transmisión se asocia con la ingesta de agua o alimentos contaminados con quistes de giardia duodenalis (sinónimos giardia lamblia y giardia intestinalis), que es el agente causal de esta infección y es considerado el principal protozoario causante de diarrea. El número anual de casos a nivel mundial se estima en 280 millones, con un promedio de 500,000 casos nuevos al año1, 2, 3.

El Center for Disease Control (CDC), de Estados Unidos, reporta que en países desarrollados cerca de 2 % de los adultos y entre 6 y 8 % de los niños están infectados con giardia, mientras que en los países en desarrollo una tercera parte de la población ha tenido giardiasis4,5. La mayoría de los casos ocurren en países cuya población tiene bajos ingresos, por lo que la giardiasis se considera endémica en América Latina y los continentes africano y asiático. Debido a estas características, la giardiasis ha sido recientemente incluida en la iniciativa WHO Neglected Diseases de la Organización Mundial de la Salud6.

La clasificación de giardia fue propuesta inicialmente por Filice en 19527 y está basada en diferencias morfológicas de la estructura denominada cuerpo medio de distintos aislados del parásito. En esta, se incluyeron tres especies: giardia muris, G. duodenalis y G. agilis, aisladas de ratones, humanos y anfibios, respectivamente. Después, la clasificación del género giardia se amplió con tres nuevas especies denominadas G. psiitaci, aislada de aves, G. ardeae, de garzas, y G. microti de ratas de campo; considerando diferencias morfológicas en el disco ventral, el fleco ventrolateral y el quiste8.

Giardia pertenece al filo Loukozoa, subfilo Metamonada, infrafilo

Trichozoa,     superclase     Fornicata,     clase     Eopharyngea,     orden

Diplomonadida, suborden Giardiina y familia Giardiidae9.

Este parásito es considerado un eucarionte de divergencia temprana y es el miembro más evolucionado del orden Diplomonadida por su adaptación al parasitismo. La aplicación específica de técnicas moleculares al estudio de la especie G. duodenalis ha derivado en la tipificación genética de Giardia duodenalis en un total de ocho ensamblajes que van del A al H10. Los ensambles A y B se han encontrado en el humano y otros animales, se considera que su transmisión es zoonótica, mientras que los otros ensambles muestran una especificidad por el huésped y no infectan a humanos11, 12.

El ciclo de vida de giardia es directo y presenta dos estadios: el quiste (la forma infectiva) y el trofozoíto (la entidad vegetativa), que establece la infección en el hospedero. El ciclo de vida se inicia cuando el quiste lleva a cabo el proceso de desenquistamiento al llegar al estómago del hospedero y, por las condiciones de acidez del tracto digestivo, ocurre la ruptura de la pared quística. El primer estímulo se presenta cuando el quiste entra en contacto con los jugos digestivos, que poseen altas concentraciones de iones hidrógeno y un pH ligeramente alcalino en la primera porción del intestino delgado, es decir, el duodeno. En este sitio, las proteasas y la presencia de nutrientes favorecen la exocitosis del parásito, debida a componentes de este, como hidrolasas, fosfatasas y proteasas, que actúan sobre la pared del quiste, liberando por uno de sus polos al excizoito una forma transitoria inmadura tetranucleada, que posee flagelos cortos13. Estructuralmente, los cuatro pares de flagelos que se encuentran intactos dentro del quiste son esenciales y participan en la liberación del trofozoíto. El otro componente estructural fundamental es el disco adhesivo, cuyos fragmentos almacenados en el quiste son ensamblados rápidamente, permitiéndole al trofozoíto adherirse a su célula blanco13.

Los excizoitos tienen una forma oval y poseen cuatro núcleos, por citocinesis y cariocinesis se originan cuatro trofozoítos binucleados que colonizan el duodeno y el yeyuno medio en un lapso de 6 a 8 horas después de la ingestión de los quistes.

Una vez adherido al epitelio intestinal, el trofozoíto toma tanto los nutrientes del medio, como colesterol, y requiere un pH ácido para proliferar. Cuando el pH se torna alcalino y el colesterol disminuye por la producción de sales biliares en la parte distal del intestino delgado, se presentan las condiciones apropiadas y se inducen vías de señalización que inician el proceso de enquistamiento14. En este proceso, el trofozoíto se diferencia de un estado activo a uno latente e involucra el desensamblaje de estructuras que incluyen el citoesqueleto, los flagelos y el disco adhesivo, también la formación de un aparato tipo Golgi y de la pared del quiste que encapsula al trofozoíto y le brinda protección contra el ambiente13; asimismo, el metabolismo del parásito disminuye. El ciclo se completa cuando el quiste es expulsado en las heces al medio ambiente y es ingerido de nuevo por un hospedero. (Figura 1)

Epidemiología de la giardiasis

La epidemiología de esta parasitosis es complicada debido a que en los hospederos se presentan infecciones por varios patógenos y a que existe la posibilidad de intercambio genético entre los ensamblajes de giardia15,16,17. Algunos estudios indican que el ensamblaje B tiene mayor prevalencia en América Latina, Asia y Europa; mientras que otros reportan mayor prevalencia del ensamblaje A en estas regiones18-26, 12.

En general, los brotes de giardiasis son comunes en guarderías y albercas, giardia es el agente etiológico más común asociado a la diarrea del viajero27,28. Las personas que viajan desde el continente europeo a la India, a los países árabes y a África del Este tienen mayor riesgo de infección29. Esto se debe a que en los países en vías de desarrollo, el rango de prevalencia de giardiasis es de 20 a 30 %, aunque en algunas zonas llega a ser de 100 %; en tanto que en los países desarrollados la prevalencia de esta enfermedad varía entre 3 y 7 %1. Sin embargo, factores como las condiciones climáticas pueden influir en la variación de estos rangos, pues se ha determinado que existe un incremento en el número de casos durante el verano30. Asimismo, varios estudios han demostrado que poblaciones de perros y gatos pueden ser una fuente zoonótica de infección para las personas12, 31-36.

En cuanto a los grupos de la población más afectados, los niños menores de cinco años son más susceptibles a esta infección37. No obstante, estos patrones también pueden variar dependiendo de la región socioeconómica; por ejemplo, en el Reino Unido la giardiasis es más frecuente en individuos de entre 30 y 39 años, mientras que en Estados Unidos la mayor incidencia se registra en niños de entre 0 y cinco años, seguido de personas de entre 31 y 40 años29.

En México, la prevalencia de esta infección varía de 3 a 50 %38, por lo que esta infección se considera de importancia epidemiológica y clínica en este país39. En 2008, el Centro Nacional de Vigilancia y Control de Enfermedades (CENEVACE) reportó una incidencia de 24.46 casos por cada 100,000 mexicanos y de 73.47 en el grupo de edad de 1 a 4 años; mientras que en 2010 el mismo centro detectó un total de 20,678 nuevos casos y determinó que los estados con mayor incidencia son Sinaloa, Yucatán y Baja California Sur40. En estudios del 2012 al 2014 se reportó que los estados con mayor prevalencia fueron Sinaloa, Sonora, la Ciudad de México, Oaxaca y Yucatán41,42.

De acuerdo con los datos de la Secretaría de Salud de México, en el Boletín Epidemiológico, de enero del 2016 a agosto del 2017 se reportaron 20,854 casos totales de giardiasis en el país, específicamente 10,441 en hombres y 10,413 en mujeres, teniendo una distribución en todos los estados de la República Mexicana. Los estados con mayor prevalencia fueron Tamaulipas (2,910), Sinaloa (2,246), Ciudad de México (1,231), Yucatán (1,205) y Jalisco (1,182)43. En un estudio seroepidemiológico realizado en todo el país se determinó que en México la giardiasis es endémica, pues existe una seroprevalencia de giardia duodenalis de 55.3 %, y que es independiente del estado socioeconómico de la población.

Además, se estableció que los grupos de edad con mayor índice de prevalencia son los niños de entre 5 y 9 años y los adultos jóvenes. Este estudio también mostró que en los hombres la incidencia es mayor que en las mujeres mexicanas38. Por otra parte, en estudios previos con aislados humanos provenientes de las zonas central y norte de México, se ha reportado la presencia solo del ensamblaje A (sub ensamblajes A-I y A-II)38,21,44, mientras que en estudios realizados con muestras del sureste del país se detectó la presencia del ensamblaje B42. Un estudio más reciente reportó la presencia del ensamblaje B de giardia en el noroeste del país y de infecciones mixtas (AI y B)31. (Figura 3)

Patofisiología de la giardiasis

Los cambios funcionales que ocurren en el epitelio intestinal debido a la colonización de este tejido por los trofozoítos de giardia incluyen apoptosis de los enterocitos, disfunción de la barrera intestinal, activación de los linfocitos del hospedero y acortamiento de las microvellosidades de los enterocitos, con o sin atrofia de las vellosidades. También se ha reportado durante la fase aguda de la infección deficiencia de las enzimas disacaridasas, sucrasa y maltasa tripsinasas, quimiotripsinas, amilasas y lipasas que, junto a la reducción de la superficie de absorción, propician la malabsorción de los nutrientes, hipersecreción de cloro y un incremento en la motilidad del intestino45-49. A nivel morfológico, durante la fase aguda, que se presenta entre los días siete y ocho después de la infección, el intestino delgado muestra hiperplasia de las criptas, atrofia de las vellosidades y reducción en la altura del epitelio intestinal50.

La inducción de la muerte de los enterocitos es considerada el componente clave de la infección, ya que la pérdida de la integridad de la barrera epitelial, esencial para mantener la restricción en la penetración de los patógenos hacia el lumen y la región basal del intestino, se ve comprometida y se presentan cambios en la secreción de iones y un flujo incrementado de agua que dan origen a la diarrea característica de la giardiasis. Además, esta ruptura parece llevar a la activación de células T CD4+ y CD8+ que median el acortamiento de las microvellosidades ocasionando la reducción del área de adsorción y un declive en la actividad de las enzimas antes mencionadas.

La apoptosis de los enterocitos mediada por giardia es dependiente de caspasa 3 y 9, y ha sido determinada tanto en biopsias duodenales como en modelos in vitro51,52,49. En estudios de transcriptómica se ha determinado que durante la interacción del trofozoíto con las células epiteliales se induce una serie de genes relacionados con la apoptosis, mientras que la expresión de genes relacionados con el ciclo celular disminuye53. Al respecto, se ha mostrado que el trofozoíto de giardia consume la arginina de la célula epitelial, lo cual inhibe el ciclo celular54.

Estos estudios, y otros llevados a cabo en modelos murinos, sugieren que giardia puede alterar la proporción entre células proliferativas y diferenciadas en el intestino como un mecanismo para prolongar su adhesión y la colonización, que tiene como resultado la disminución de las enzimas intestinales como las disacaridasas55-58. Al respecto, la adhesión del trofozoíto de giardia al epitelio intestinal es un factor esencial en la inducción de la pérdida de la integridad de la barrera epitelial, la disminución en la resistencia transepitelial y el incremento de la permeabilidad intestinal a través de la alteración del complejo apical de uniones estrechas, que incluye la alteración de F-actina, ZO-1, Claudina1 y α-actinina, un componente del anillo de actinomiosina. Esta última regula el flujo paracelular por efecto directo en la cinasa de la cadena ligera de miosina y en el citoesqueleto de actina a través de la interacción con micro dominios ricos en balsas lipídicas en la membrana del trofozoíto59‑62,49.

Si bien la adhesión de giardia a la célula epitelial es el primer paso en la cadena de los efectos que dañan al enterocito, se ha reportado que durante este proceso mecánico, giardia produce y libera al medio factores que podrían participar en la inducción de la patofisiología de la giardiasis.

Por otra parte, los análisis a nivel transcripcional de esta interacción utilizando modelos in vitro han mostrado que la adhesión induce la regulación positiva o negativa de 200 genes. Entre los transcritos con mayor incremento se encuentran tanto cisteín proteasa, proteínas de membrana ricas en cisteína (HCMPs), proteínas variables de superficie (VSPs) proteínas metabólicas como enolasa, arginina deaminasa (ADI) y ornitin carboamiltransferasa (OCT), como proteínas involucradas en la adhesión y el factor de elongación 1-α.

Estas proteínas son inmunodominantes durante la infección63-68. En particular, el papel que tienen las proteasas durante la interacción parásito-célula es una línea de investigación abierta en el estudio de giardia y la giardiasis, ya que en su genoma existen numerosos genes de cisteín proteasas tipo catepsina69. En este contexto, recientemente se ha demostrado que en la cepa GS/M, la catepsina tipo B degrada a la citocina CXCL8, un potente atrayente de células polimorfonucleares (PMN) que median la inflamación en el hospedero, por lo que la reducción en los niveles de esta citosina resulta en un reclutamiento menos efectivo de PMN, lo cual explicaría la nula respuesta proinflamatoria en los individuos infectados con giardia70.

También se ha reportado que las catepsinas causan degradación y redistribución de la proteína del citoesqueleto villina55. Por un lado, estudios recientes de nuestro grupo han demostrado que los trofozoítos de giardia duodenalis transfectados, que expresan constitutivamente la proteína variable de superficie VSP9B10A (la cual tiene actividad de proteasa), causan daño en monocapas de células epiteliales71. Por otro lado, otros estudios sugieren que el ambiente en el intestino, en particular la microbiota, afecta la infección por este parásito y estimula la patogenicidad del trofozoíto72.

Giardia podría causar alteraciones en la población de microbios comensales en el tracto gastrointestinal, alterando la composición microbiana, las capacidades metabólicas, u homeostasis química en el lumen gastrointestinal. Existen reportes, por ejemplo, de interacciones entre giardia y helicobacter pylori, y de efectos antagonistas con lactobacilli, un componente de la microbiota; algunos estudios en un modelo murino han mostrado que la patogénesis del aislado GS/M-H7 depende de la microflora del hospedero73-75. Recientemente se ha reportado que Giardia cambia la organización de la microbiota y del biofilm de las bacterias del intestino de manera dependiente de cisteín proteasas y relacionada con la producción de moco76, lo cual tiene posibles implicaciones en la patogénesis como la malabsorción de nutrientes y la inmunomodulación que puede llevar al desarrollo de desórdenes gastrointestinales postinfección, como la hipersensibilidad visceral (mediada por el incremento en c-fos) y el síndrome de intestino irritable72,77-79. Estos estudios describieron que la desorganización de la microbiota permite la translocación de las bacterias a través de la barrera intestinal promoviendo tanto la apoptosis y la ruptura de las uniones estrechas, como la producción de citocinas proinflamatorias en modelos murinos72. También se ha reportado que la colonización del intestino delgado por giardia causa un desequilibrio sistémico, o disbiosis, a través del intestino en un modelo murino, que persiste durante la infección, sugiriendo que la infección por giardia perturba la ecología microbiana del intestino comensal y el metabolismo en el hospedero. Esta disbiosis puede estar mediada directamente por el metabolismo anaeróbico único del parásito o indirectamente a través de la inducción de respuestas en el hospedero por el parásito. La alteración sistémica de la ecología intestinal murina también podría explicar la variación observada en la giardiasis respecto a la patología que se desarrolla en el hospedero, el grado de colonización del parásito, el inicio de la infección y la terminación eventual de ésta80.

Otros estudios in vitro para cultivar y enriquecer las comunidades de biofilms de organismos microaerobios, obtenidas directamente de muestras de biopsia de la mucosa de pacientes81, indicaron que giardia provoca la disbiosis de la microbiota en la mucosa intestinal y que ésta por sí misma puede dañar los epitelios y causar anormalidades intestinales en ratones humanizados. Estos datos sugieren que giardia conduce al desarrollo de la enfermedad en el hospedero al inducir disbiosis postinfección72.

Estos estudios describen nuevos mecanismos fisiopatológicos de infección por Giardia, incluyendo la inducción de disbiosis y la alteración y degradación del moco. Así, en estudios futuros podría abordarse cómo estos efectos contribuyen a las enfermedades gastrointestinales crónicas tras episodios agudos de infecciones entéricas. (Figura 2)

Sintomatología

La giardiasis en humanos presenta un espectro clínico muy amplio con casos de portadores asintomáticos en los que la infección por giardia puede pasar desapercibida y solo ocasionar trastornos intestinales transitorios, por lo que generalmente no se prescriben medicamentos.

En los casos de pacientes sintomáticos, las manifestaciones clínicas más comunes incluyen diarrea de evolución aguda o crónica con heces espesas o esteatorréicas que contienen gran cantidad de moco y grasa82. Se ha observado que los pacientes con giardiasis sufren una colonización bacteriana del intestino delgado (duodeno) y presentan niveles notablemente elevados de ácidos biliares libres, provocando la desconjugación de las sales biliares e impidiendo así la absorción de grasas causando esteatorrea83. Asimismo, se presenta irritación duodenal con excesiva secreción de moco, acompañada con dolor abdominal e incluso pueden presentar cuadros de mala absorción intestinal con afectación del estado nutricional (desnutrición). En este contexto, los pacientes pierden peso como resultado de la deshidratación constante y pérdida del apetito. Otros síntomas son vómito, fiebre, cefalea, flatulencias y cansancio82,84 e incluso pueden presentarse alteraciones postinfección como intolerancia alimentaria y síndrome de colon irritable1, 85.

El periodo de incubación de la giardiasis por lo general es de 1 a 2 semanas y el lapso entre la infección y el inicio de los síntomas es cercano a 15 días. La infección en humanos es de duración corta (3 meses como máximo) y la fase aguda suele ser de tres a cuatro días; la giardiasis no es mortal en humanos86.

La colonización de las criptas glandulares del duodeno-yeyuno por G. duodenalis, aunque su número sea elevado, no produce irritación aparente87. Las biopsias de la mucosa del intestino delgado de pacientes infectados han mostrado resultados sin anormalidades aparentes; sin embargo, el aumento de infiltrados linfocitarios y la disminución de las vellosidades se han observado en niños infectados con el parásito. Por otro lado, hay reportes de casos de inflamación en la mucosa intestinal en pacientes adultos con infecciones agudas y crónicas49,88,89.

Entre 35 y 70 % de los individuos infectados con giardia permanecen asintomáticos. Una porción menor desarrolla enfermedad diarreica aguda con fiebre, dolor epigástrico, náuseas y vómitos. Los síntomas de la fase aguda de la infección aparecen después de la colonización inicial del trofozoíto y esta coincide con la aparición de quistes en muestras fecales. La fase se resuelve espontáneamente en un lapso de entre 2 y 3 semanas si el hospedero tiene una respuesta inmune efectiva, por lo que la mortalidad por giardiasis es poco frecuente, aunque se han reportados casos de decesos, específicamente en niños46.

La giardiasis también se asocia con el síndrome del intestino irritable postinfección, dispepsia y trastornos gastrointestinales funcionales, manifestaciones alérgicas de la piel como urticaria y angioedema, fatiga crónica y efectos extraintestinales, como complicaciones oculares (hemorragias e hiperpigmentación en la retina), artritis, miopatías, anemia y desnutrición1,47,90,91.

El amplio espectro de la sintomatología de la infección por giardia se atribuye a factores propios del hospedero como edad, estado nutricional e inmunológico, a su respuesta, al tamaño del inóculo y la diferencia genotípica del parasito. La infección persistente y la enfermedad crónica en algunos pacientes pueden explicarse por la evasión inmune debido a la variación antigénica en proteínas variantes de superficie (VSP), un proceso regulado por un mecanismo similar al RNA de interferencia92,93.

El mayor impacto de la giardiasis en la salud pública y su repercusión a largo plazo se observa en los niños de entre 1 y 5 años. En esta población, una atención médica inadecuada puede ocasionar tanto retraso en el desarrollo y el crecimiento, baja función cognoscitiva, dificultades en el lenguaje, como un desarrollo psicomotor deficiente con repercusiones en el desarrollo de la fase adulta. Lo anterior se ha asociado a afectaciones en el sistema óxido-reductor y la plasticidad neuronal por deficiencias de zinc y hierro a causa de la diarrea provocada por el parásito46, además de malabsorción de otros nutrientes como carbohidratos y vitaminas esenciales para un buen desarrollo del infante (A, B3, B5, B6, B12, E)94.

Procedimientos de diagnóstico

Debido a la alta incidencia a nivel mundial de esta parasitosis y a la gran variedad de síntomas clínicos que presenta la giardiasis, el diagnóstico puede presentar dificultades. En pacientes con cuadros diarreicos, de manera rutinaria se realizan exámenes coproparasitoscópicos (CPS) para la determinación de giardia, sobre todo si el historial clínico del paciente se relaciona con situaciones que involucren una higiene deficiente. El examen microscópico de las heces, en el que se pueden detectar quistes y trofozoítos, es usualmente la primera prueba de diagnóstico que se realiza en pacientes cuando se sospecha que presentan giardiasis95. Este incluye métodos como la concentración con formol o por sedimentación, seguido de tinción con lugol, hierro-hematoxilina, Giemsa o tricromo de Masson. Los análisis deben realizarse sucesivamente en muestras fecales en un periodo de 1 a 2 semanas debido a la naturaleza intermitente de la excreción de quistes, con lo cual se detecta la infección en 90 % de los casos96,97.

Existen varios métodos de diagnóstico alternativos cuando el CPS no es efectivo. El estudio de líquido duodenal es una alternativa con una efectividad de 100 %96. La prueba se denomina enterotest o string test y consiste en la obtención de líquido y moco duodenal a través de una cápsula de gelatina con una pesa de plomo que contiene un hilo de nylon de 90 a 140 cm de largo. El paciente ingiere la cápsula con el extremo libre del hilo adherido a la mejilla. Después de 4 horas, se extrae el hilo para examinarlo en el microscopio y detectar los trofozoítos del líquido duodenal95. La biopsia de la mucosa duodenal puede ser el método de diagnóstico más sensible (100 %), ya que permite la colecta de trofozoítos, pero es un método poco accesible por ser costoso e invasivo96,98.

Además de las pruebas coprológicas, se han desarrollado pruebas más rápidas, sensibles, específicas y reproducibles que incluyen la detección de coproantígenos por inmunofluorescencia indirecta, inmunoensayos enzimáticos, inmunotinción, inmunohistoquímica e inmunocromatografía99.

También pueden llevarse a cabo pruebas serológicas o coprológicas que detectan anticuerpos específicos contra G. duodenalis. Por ello, se han desarrollado ensayos de ELISA (prueba de enzimoinmunoanálisis) en los cuales se pueden detectar la presencia de un antígeno de 65 kDa (GSA-65). Este último es una glucoproteína producida en grandes cantidades por el parásito en el duodeno y está presente en las heces de los individuos infectados, independientemente de la forma de eliminación de giardia (trofozoíto o quiste) y presenta una alta sensibilidad (93-97 %) con una especificidad de entre 87 y 100 %. Otros inmunoensayos incluyen inmunocromatografías con especificidad de 79–100 % y sensibilidad de 26–100 %, las cuales tienen como ventaja detectar la infección antes de la excreción de quistes en las heces y pueden ser empleados para la detección rápida en un gran número de muestras100.

La desventaja principal de los métodos de diagnóstico mencionados es que no pueden diferenciar el genotipo/ensamblaje al que pertenece el parásito causante de la infección, ni permiten establecer si existen diferencias clínicas o epidemiológicas entre los ensamblajes A y B.

Se han utilizado técnicas de biología molecular como PCR, PCR de RFLPs, PCR en tiempo real e hibridación en muestras fecales para discriminar el ensamblaje que infecta al paciente101,102. En particular, la identificación y clasificación de las especies y ensamblajes utilizando genes como bg, C4, ef1α, gdh, tpi y vsp, en combinación con el rRNA, han ayudado tanto en la clasificación sistemática, la genética de poblaciones y la epidemiología de guardia, como en la confirmación y el monitoreo de brotes en humanos y animales.

Se prevé que la secuenciación del genoma de todos los ensambles o genotipos giardia (A, B y E ya disponibles en www.GiardiaDB.org), junto a herramientas moleculares (ómicas) y bioinformáticas, permitirá la definición de una amplia gama de marcadores genéticos tanto para su uso en el diagnóstico específico y sensible de la giardiasis, como para estudiar la compleja red de factores biológicos y ecológicos que intervienen en las interacciones entre giardia, su hospedero y el medio ambiente100.

Tratamiento

En el tratamiento de esta infección se ha empleado una gran variedad de compuestos, muchos de los cuales en un principio se utilizaron para tratar otras infecciones. Los fármacos de elección pertenecen a las familias de los 5-nitrofuranos (furazolidona), 5nitroimidazoles (metronidazol), 5-nitrotiazoles (nitazoxanida), aminoglucósidos (paromomicina) y bencimidazoles (albendazol y mebendazol).

El metronidazol fue uno de los primeros fármacos utilizados contra parásitos microaerofílicos en los años 50103, que debe ser reducido en su grupo 5-nitro para tener efecto sobre los parásitos. Produce estrés oxidativo severo por la unión a grupos tioles libres o en proteínas, creando aductos de cisteínas principalmente en la proteína tiorredoxina reductasa104,105. Este fármaco se absorbe completamente después de la administración oral, se metaboliza principalmente en el hígado y se excreta en la orina. Se ha reportado que el estrés oxidativo causado por este fármaco afecta al DNA de los trofozoítos, produciendo rupturas de doble cadena. En giardia, el metronidazol se activa principalmente por la nitrorreductasa‑1 (NR1) y la vía de reducción mediada por la ferredoxina (Fd), que a su vez es reducida por la piruvato ferredoxina oxidoreductasa (PFOR), la cual transfiere los electrones producidos durante la descarboxilación oxidativa del piruvato a la ferredoxina.

Otra enzima que reduce directamente al metronidazol es la flavoenzima tiorredoxina reductasa (TrxR) que utiliza equivalentes reductores provenientes del NADPH105. En cuanto a su toxicidad, hasta ahora no se ha determinado una vinculación directa entre el tratamiento con metronidazol y casos de cáncer en humanos, a pesar de su uso frecuente106. Por lo anterior, se han empleado particularmente en poblaciones pediátricas otros 5-nitroimidazoles de dosis única como el tinidazol, el ornidazol y el secnidazol. (Tabla 1)

Tabla 1

Fármacos de uso común en giardiasis

Familia Fármaco Dosis Eficaciaa Efectos adversos
5-nitroimidazoles Metronidazol

Tinidazol

Ornidazol

Secnidazol

100-200 mg/día/7db

50 mg/kg/1 dosis

50 mg/kg/1 dosis

30 mg/kg/1 dosis

85-90

93

90

70

Dolor de cabeza, vértigo, náusea, sabor metálico, urticaria. Reacción tipo disulfiram con ingestión de alcohol. ¿Mutágeno/carcinógeno?
5-nitrofuranos Furazolidona 100 mg/día/7d 72-93 Náusea, vómito, diarrea. Decoloración café en orina. Reacciones tipo disulfiram.
Aminoglucósidos Paromomicina 1 g/día/3d 55-73 Ototoxicidad y nefrotoxicidad por administración prolongada.
5-nitrotiazoles Nitazoxanida 1 g/día/3d 87 Dolor abdominal.

¿Mutágeno/carcinógeno?

Bencimidazoles Albendazol

Mebendazol

400 mg/día/5d

600 mg/día/5d

95

95

Constipación. En algunos casos, neutropenia reversible. ¿Teratógenos?
aExpresada en porcentaje (%)

bDías

 

La furazolidona es un compuesto sintético perteneciente a los grupos de los nitrofuranos y fue introducido en la década de los 60 para el tratamiento de la giardiasis, particularmente en niños por su facilidad de administración y suspensión. Como ocurre con el metronidazol, la furazolidona es una prodroga en la que el grupo nitro debe reducirse para ser activo. Este fármaco actúa a nivel del DNA y las proteínas; en estas últimas, se une al grupo tiol principalmente de las cisteínas107,108.

La paromomicina es un aminoglucósido que inhibe la síntesis de proteínas de G. duodenalis por la interacción con las subunidades ribosomales 30S y 50S, resultando en un acomodamiento deficiente de los codones del mRNA109. A pesar de que clínicamente puede presentar una eficacia menor en comparación con otros fármacos, se absorbe poco a nivel intestinal y no atraviesa la placenta, además de ser excretado sin ser metabolizado104, por lo que se considera un fármaco de elección contra las infecciones por giardia en mujeres embarazadas.

La nitazoxanida es un fármaco descrito como antihelmíntico aunque poco después se encontró que era activo con un amplio rango de parásitos incluyendo G. duodenalis110,111. Al igual que el metronidazol y la furazolidona, la nitazoxanida debe reducirse en su grupo nitro para ser activo. Su modo de acción es inhibir la PFOR y otras enzimas como NR1 y quinona reductasa, lo cual compromete la integridad celular112-114. De manera particular, se ha observado que este fármaco tiene una alta eficacia contra aislados resistentes a metronidazol115.

El albendazol (ABZ) es el fármaco utilizado como tratamiento de elección en la infección por una gran variedad de parásitos, incluido G. duodenalis. El ABZ forma parte de los cuatro fármacos antihelmínticos que se encuentra en la lista modelo de medicinas esenciales de la Organización Mundial de la Salud105. En México, durante las Semanas Nacionales de Salud, el ABZ es administrado a los niños de 0 a 6 años de edad en 1-2 dosis de 400 mg, lo cual es insuficiente para eliminar por completo una infección por G. duodenalis, por lo que el surgimiento o expansión de parásitos resistentes a este fármaco es potencialmente un problema de salud pública. La vía de acción del ABZ y de otros compuestos de la familia de los bencimidazoles es la unión selectiva a la β-tubulina en cuatro aminoácidos específicos, evitando así la polimerización y la estabilidad de los microtúbulos116. De esta manera, se impide la movilidad y el transporte de moléculas vitales para el parásito. En estudios recientes se ha reportado que el ABZ también induce estrés oxidativo en giardia, lo cual sugiere que puede ser un posible mecanismo alternativo de toxicidad117.

Aun contando con estos fármacos, se estima que los niveles de fallas terapéuticas son de entre 10 y 20 % de los casos, especialmente con metronidazol104, 118, 119. Entre las principales causas están la severidad de los efectos secundarios de estos agentes y la presencia de parásitos resistentes a uno o múltiples fármacos.

En este último caso, las estrategias terapéuticas en la giardiasis refractaria incluyen el incremento en la duración del tratamiento y dosis más altas del agente original y el cambio de fármacos o una combinación de fármacos, lo que incluso puede disminuir el riesgo del desarrollo de resistencia a los fármacos. Debido a esto último, se han iniciado líneas de investigación para encontrar fármacos más eficaces. Esto incluye la búsqueda de nuevos compuestos con actividad giardicida basados en modificaciones químicas de los fármacos de uso común para la giardiasis, el uso de bibliotecas de fármacos para identificar aquellos con actividad antigiardia y la identificación de proteínas blanco del parásito para el desarrollo de fármacos específicos.

Referencias

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