Esteroides en Preeclampsia y Anemia Hemolítica Microangiopática

José Antonio Viruez Soto

Secretaría de Salud, Hospital General de México Eduardo Liceaga, Unidad de Terapia Intensiva de Ginecología y Obstetricia. Ciudad de México, México.

Carla María Vallejo Narváez

Secretaría de Salud, Hospital General de México Eduardo Liceaga, Unidad de Terapia Intensiva de Ginecología y Obstetricia. Ciudad de México, México.

Jesús Carlos Briones Garduño

Secretaría de Salud, Hospital General Eduardo Liceaga, Servicio de Ginecología y Obstetricia. Ciudad de México, México.

Manuel Antonio Díaz de León Ponce

Academia Nacional de Medicina, Ciudad de México, México.

 

Introducción

La morbimortalidad materno-fetal es una preocupación de toda la sociedad. La preeclampsia constituye un problema de salud pública por lo que deben realizarse todos los esfuerzos posibles para limitar sus complicaciones. El manejo de la paciente obstétrica en estado crítico es un reto, existiendo una importante variedad de guías y protocolos que buscan estandarizarlo y optimizarlo.

Historia de la anemia hemolítica microangiopática

La anemia hemolítica microangiopática (AHM), el síndrome microangiopático (SM), el síndrome de hemólisis intravascular (SHI) o microangiopatía trombótica y la hemólisis intravascular (MTHI) asociada a preeclampsia, mal denominado con el acrónimo HELLP (hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas y plaquetas disminuidas) son una forma severa de preeclampsia asociada a un peor pronóstico materno y perinatal.1

La AHM se refiere a un grupo de alteraciones clínicas que incluyen también el síndrome urémico hemolítico, la coagulación intravascular diseminada y la púrpura trombocitopénica trombótica, caracterizadas por hemólisis como resultado del paso de los eritrocitos a través de una microcirculación alterada (mecanismo extracorpuscular) provocada por el daño endotelial secundario al depósito de complejos fibrinógeno‑fibrina que activan la respuesta inflamatoria en todos los órganos de la economía corporal y que lleva a la muerte por la vía final del síndrome de disfunción orgánica múltiple.2

Las manifestaciones clínicas son consecuencia del proceso primario y pueden también reflejarse en los órganos afectados. Las alteraciones hematológicas se caracterizan por anemia, hemoglobina libre en plasma, elevación de deshidrogenasa láctica (DHL), hiperbilirrubinemia, elevación de aminotransferasas y trombocitopenia. En México, López Llera señaló en 1976 la presencia de trastornos en la hemostasia en pacientes con eclampsia, entre los que destacó la trombocitopenia. En 1981, Díaz de León describió 20 casos de insuficiencia renal aguda y hemólisis intravascular en pacientes con preeclampsia-eclampsia. Sin embargo, la AHM fue descrita como tal inicialmente por los médicos mexicanos María de la Luz Espinosa y Manuel Díaz de León en México, D.F., al reportar en enero de 1982 una serie de 79 casos asociados a preeclampsia-eclampsia, recopilados de su experiencia en el Hospital de Ginecoobstetricia No. 2 del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS).3

Seis meses después, Louis Weinstein en Tucson (Arizona), introdujo el acrónimo de HELLP (Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelets) al describir 29 casos con tales características, nombre con el que se le ha conocido en todo el mundo a esta patología; sin embargo, con los datos clínicos y de laboratorio señalados en ese trabajo no se podría efectuar el diagnóstico de hemólisis, daño hepático y trombocitopenia.1

La denominación de anemia hemolítica microangiopática, a diferencia de HELLP, explica que la lesión se encuentra en cualquier padecimiento en el que exista daño endotelial en la microvasculatura, que puede afectar todos los órganos de la paciente y no sólo al hígado.4

En 1990, Sibai estableció los criterios diagnósticos de HELLP que prevalecen hasta la actualidad, similares a los referidos por los médicos en nuestro país.3 (Tabla 1)

Tabla 1.

Criterios diagnósticos de Sibai5

·Hemólisis intravascular en un frotis de sangre periférica que revele fragmentación globular, típica en la destrucción eritrocítica microangiopática

·Bilirrubinas totales mayores de 2 mg/dL

·Deshidrogenasa láctica mayor a 600 UI/L

·Haptoglobina sérica disminuida

·Hemoglobina libre en sangre

·Elevación de las aminotransferasas mayor a 70 UI/L

·Trombocitopenia con valores por debajo de 100 000/mm3

 

Martin clasificó esta entidad en tres clases, de acuerdo con el número de plaquetas, considerando tipo I al que cursa con recuento plaquetario menor a 50,000/mm3, tipo II entre 50,000 y 100,000/mm3 y tipo III mayor a 100,000/mm3. Sin embargo, no se puede clasificar la gravedad del cuadro solamente por el recuento plaquetario, ya que la gravedad depende de la cantidad de hemoglobina circulante, de la elevación de las aminotransferasas, del grado de anemia provocada por la hemolisis y de la disfunción subsecuente en otros órganos como cerebro, pulmón, riñón, intestino e hígado; asociándose a una etapa final al síndrome de coagulación intravascular como consecuencia de la presencia de hemoglobina libre en plasma, que es una sustancia con gran actividad tromboplástica.5,6,7

La AHM puede afectar de  4 a 14 % de las embarazadas con preeclampsia, aunque existen reportes con una incidencia hasta de 18.9 % en centros especializados. El riesgo de recurrencia se ha estimado entre 19 y 27 %.8 Se han identificado los siguientes factores de riesgo:3

  • Edad (menores de 18 y mayores de 32 años)
  • Primi y multiparidad
  • Aumento del volumen uterino (embarazo gemelar, polihidramnios)
  • Diabetes (productos macrosómicos)
  • Hidropesía fetal
  • Presencia de anticuerpos antifosfolípidos
  • Antecedentes de preeclampsia en la familia o preeclampsia recurrente.

La AHM puede ser diagnosticada durante el embarazo o en el periodo posparto y se asocia a un incremento del riesgo materno por ruptura hepática (expresión en este órgano de la microangiopatía con trombosis sinusoidal y necrosis periportal, bioquímicamente manifestada de manera temprana con elevación de aminotransferasas), insuficiencia hepática, edema pulmonar, insuficiencia renal, complicaciones hemorrágicas y muerte.

El pronóstico perinatal generalmente es fatal por parto prematuro y restricción del crecimiento intrauterino. Como una variante de la preeclampsia severa, el tratamiento se basa en la prevención y tratamiento de convulsiones, control efectivo de la presión arterial e interrupción del embarazo con la remoción de las vellosidades coriónicas.1,9

Administración de esteroides

Los esteroides han sido empleados en la AHM asociada a preeclampsia por su efecto antiinflamatorio, tanto antes como después del parto. Se reporta que bloquean la anexina-1 (lipocortina-1), el inhibidor secretorio de leucoproteasas (SLPI-1), IL-10 y el inhibidor de NFKB (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas). Por otro lado, también se menciona que inducen la síntesis de la GILZ (cremallera de leucinas inducida por glucocorticoides) que inhibe indirectamente el factor NFKB y la AP-1 (proteíncinasa activada por mitógenos tipo fosfatasa-1) que inhibe a la p28-MAP-cinasa (proteíncinasa activada por mitógenos p28).10

El mecanismo de acción de los esteroides sobre la cuenta plaquetaria involucra un efecto directo sobre endotelio, mecanismos hemorreológicos, inhibición de liberación de factores antiangiogénicos, particularmente endoglina y sVEGFR-1 (forma soluble del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular tipo 1) y reducción tanto en la activación y adhesión plaquetaria, como de la remoción plaquetaria por el bazo.1,11-13

Estudios observacionales, llevados a cabo por Heyborne en 1990, demostraron la mejoría en la evolución clínica materna ante la administración de dexametasona o betametasona y un pequeño ensayo aleatorio realizado por Magann en 1994 reportó la mejora específica en el recuento plaquetario.1

En 1997, Vigil-De Gracia demostró que la administración de dexametasona 10 mg intravenosa (IV) seguida de 10 mg IV a las 12 h y 10mg IV a las 24 (total de 30mg, en pacientes con AMH posparto) se asociaba a una aceleración en la recuperación plaquetaria.14

En 1999, Tompkins, comparó la administración de betametasona y dexametasona intramuscular (IM) mediante tres regímenes: 12 mg de betametasona cada 12 horas por dos dosis; 12 mg de betametasona cada 24 horas por dos dosis y 6 mg de dexametasona cada 6 horas por cuatro dosis, encontrando que la dosis con intervalo de 12 horas se asoció a mejores resultados en relación con la recuperación de las plaquetas y disminución de las transaminasas.15

Por otro lado, en 2001, Isler publicó un estudio prospectivo, aleatorizado, que comparó dexametasona IV y betametasona IM anteparto, esta última con dosis de maduración pulmonar. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en recuento plaquetario, AST, LDH, cesárea, inducciones, parto instrumental ni resultado perinatal.7

El ensayo clínico controlado doble-ciego realizado por Fonseca en 2005, el más largo hasta la fecha para evaluar la administración de esteroides, demostró una tendencia para la mejora del resultado materno en la mayoría de las pacientes críticas que cursaban con plaquetas por debajo de 50,000/mm3, ya que tuvieron una recuperación más rápida de la trombocitopenia y menor duración de la hospitalización.1,16

El estudio de Martínez en 2010, no muestra diferencias entre la utilización de 10 mg de dexametasona cada 12 horas durante tres días y la administración de 1 g de metilprednisolona cada 24 horas por tres días.17,18

La revisión sistemática disponible en la Librería Cochrane realizada por Woudstra en 2010, identificó muestras de que las pacientes que recibieron esteroides tuvieron una mejora en el recuento plaquetario, particularmente mayor en las pacientes que recibieron dexametasona que en las que recibieron betametasona.1,19

En 2012, Gutiérrez Aguirre, indicó que deben considerarse los esteroides en pacientes en las que se busca incrementar la cuenta de plaquetas antes de la interrupción del embarazo o para disminuir el riesgo de sangrado durante el puerperio en pacientes con trombocitopenia grave; cuando la cuenta de plaquetas es inferior a 50,000/mm3, recomendando la dexametasona a dosis de 8 mg IV cada 12 horas como el esteroide de elección, por un mayor efecto en la cuenta plaquetaria, gasto urinario, control de la tensión arterial y diminución de la deshidrogenasa láctica. Recomienda también la transfusión de concentrados de plaquetas en pacientes con estas inferiores a 20 x 109/L previo parto vaginal o por debajo de 50 x 109/L previa a la operación cesárea, así como la betametasona sería el esteroide de elección si el objetivo fuera mejorar la función pulmonar fetal.20

Muchas guías sugieren la preferencia de dexametasona sobre betametasona, en relación con la vía de administración, la cual tiene un papel fundamental dado que dexametasona es suministrada directamente en el espacio intravascular, mientras que betametasona es administrada generalmente intramuscular, lo que puede retrasar su acción o reducir su impacto sobre la microvasculatura. Además de tomar en cuenta que la dexametasona tiene una potencia biológica relativa 1,25 veces superior a betametasona.20,21

La mayoría de los autores de la revisión realizada concluyen que los esteroides son benéficos en cuanto a la mejora de los parámetros clínicos y de laboratorio en la AHM, sosteniendo que la dexametasona debe ser el esteroide de elección en estos casos. Sin embargo, queda la duda acerca de cuál es la dosis ideal, para tratar de responder esta interrogante O’Brien diseñó un estudio retrospectivo con 37 mujeres que desarrollaron AHM y recibieron esteroides, fueron clasificadas en tres grupos con base en las dosis utilizadas: el grupo 1 no recibió esteroides, el grupo 2 recibió una dosis estándar de esteroides con el fin de promover maduración pulmonar fetal y el grupo 3 recibió un régimen de altas dosis de esteroides principalmente 10 mg dexametasona IV cada 6 horas por dos dosis, seguida de 6 mg IV cada 6 horas por entre dos y cuatro dosis. Para todos los parámetros de laboratorio analizados, los dos grupos que recibieron esteroides tuvieron mejorías estadísticamente significativas respecto al grupo que no recibió (p < 0,001), asimismo existió una importante mejoría a favor del grupo de altas dosis (p = 0,04). 7,21-23

 

Otros regímenes citan la administración de betametasona 12 mg IM cada 12 horas o dexametasona 10 mg IV cada 12, durante 48 horas si es preciso madurar el pulmón fetal, seguidos de metilprednisolona 40 mg IV cada 12 horas si debe prolongarse el tratamiento con esteroides para evitar los peligros de las dosis repetidas en el feto, ya que son metabolizados en una alta proporción en la placenta.24,25

Actualmente, el grupo de Katz lidera el estudio COHELLP (collaborative randomized controlled trial on corticosteroids in HELLP syndrome) un ensayo aleatorizado controlado multicéntrico triple‑ciego con centro coordinador en Recife (Brazil), con administración de dexametasona IV cada 12 horas por dos días comparado con grupo placebo, cuyo objetivo principal es determinar la efectividad de la dexametasona para acelerar la recuperación posparto, específicamente en pacientes con recuento plaquetario < 50.000/mm3.1

Discusión y conclusiones

Resulta más adecuada la denominación de “anemia hemolítica microangiopática asociada a preeclampsia” en lugar del acrónimo HELLP ya que se trata de un síndrome que expresa tanto síntomas como signos a nivel sistémico y no sólo se presenta en las pacientes preeclámpticas, ya que puede presentarse en hombres o mujeres no embarazadas con diferentes patologías, sin limitarse a la esfera hepática.

Existe gran heterogeneidad en los estudios disponibles hasta hoy porque tanto las muestras como los diseños son variables, sin embargo, la administración de esteroides en anemia hemolítica microangiopática y preeclampsia severa es indiscutiblemente un coadyuvante en el tratamiento de esta patología multifactorial.

La mayoría de la evidencia científica coincide en considerar la administración de dexametasona en dosis altas de forma antenatal o posnatal en pacientes con trombocitopenia y recuento plaquetario < 50,000/mm3 buscando acelerar la recuperación de cuenta plaquetaria y disminuir así complicaciones asociadas.

Referencias

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