Esclerosis Múltiple

Arturo Abundes Corona
José de Jesús Flores Rivera
Mayela Rodríguez Violante

Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez, Laboratorio Clínico de Enfermedades Neurodegenerativas. Ciudad de México, México.

Teresa Corona

Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez, Laboratorio Clínico de Enfermedades Neurodegenerativas. Ciudad de México, México.

Correspondencia: coronav@unam.mx

 

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central (SNC) que afecta predominantemente a adultos jóvenes, con una edad promedio de afección de 30 años. Afecta más a mujeres en una proporción 2-1 o mayor. En su forma más común, la EM se caracteriza por exacerbaciones y remisiones, aunque algunos individuos seguirán un curso crónico y progresivo desde el inicio de la enfermedad. La etiología de la EM es incierta, se presume un proceso autoinmune desencadenado por disparadores ambientales en sujetos genéticamente susceptibles.

En 1868, Jean-Martin Charcot, médico francés considerado el padre de la neurología moderna, describió a la esclerosis múltiple (EM) como una entidad nosológica definida. La llamó ‘sclerose en plaques´ y reconoció los tres signos clínicos ahora conocidos como la triada de Charcot: nistagmo, temblor de intención y habla telegráfica.1

Pocas entidades clínicas han representado un reto clínico, de diagnóstico y tratamiento tan enigmático para los médicos, y pocas han percibido tanta evolución conceptual durante el tiempo desde su descubrimiento.

La EM se reconoce como una enfermedad que afecta la sustancia gris con la misma importancia que a la sustancia blanca.

Es posible que el involucramiento de la sustancia gris sea un predictor de progresión clínica y de discapacidad más preciso que las lesiones de la sustancia blanca, por mucho tiempo consideradas, en neuroimagen, el elemento clave de esta enfermedad.

La EM no se considera una enfermedad mediada exclusivamente por linfocitos T. Existe evidencia patológica, y derivada de múltiples ensayos clínicos, que implican a los linfocitos B en la patogénesis de la enfermedad y pueden representar un blanco terapéutico plausible.

Los esfuerzos para entender los mecanismos fisiopatológicos implicados y desarrollar estrategias terapéuticas más eficaces y seguras son múltiples y se espera el desarrollo de dicha área en las décadas siguientes.

Epidemiología

La epidemiología tiene por objeto describir las enfermedades (epidemiología descriptiva) y analizar sus posibles relaciones de causalidad (epidemiología analítica).

La esclerosis múltiple es una enfermedad neurológica de causa desconocida. Uno de los aspectos más complejos de la misma es su distribución geográfica. La enfermedad ha sido sujeto de numerosos análisis de morbilidad y mortalidad que proporcionan excelentes modelos de sobrevida en la epidemiología de enfermedades crónicas.

Se sabe que los episodios de exacerbación de la enfermedad ocurren en la mayoría de las pacientes en época de calor. En 1948, en el estudio de Limburg, se evidenció una relación inversa entre las tasas de mortalidad y la temperatura anual media en las principales ciudades de ciertos países.

Otro aspecto interesante es la investigación acerca de los diferentes agentes etiológicos involucrados en la enfermedad. En 1964 fueron publicadas las características de los pacientes de Winnipeg comparados con sujetos pareados de la misma población sin encontrar diferencias con poblaciones europeas en las que también había antecedentes de migración, estudiando también lugares de nacimiento, orden de nacimiento, nivel educativo, tipo de alimentación, exposición a animales, antecedentes de vacunación, etc. En ese estudio los aspectos étnicos tampoco parecían jugar un aspecto relevante en las diferencias geográficas encontradas, sin embargo, los fenómenos migratorios actuales, la globalización y la mejor metodología utilizada para el análisis de poblaciones amerindias ha contribuido a entender mejor las diferencias raciales encontradas.

La esclerosis múltiple se encuentra en muchas partes del mundo y afecta a los principales grupos étnicos, en el hemisferio norte es más frecuente en el norte de Europa, Gran Bretaña, Canadá y el norte de Estados Unidos. Cuando se comparan estas prevalencias con países tropicales, estos últimos son considerados aún zonas de baja prevalencia. El fenómeno de migración de masas ofrece una oportunidad para la investigación de la influencia geográfica en esclerosis múltiple.

En los años sesenta, se reportó por Alter la existencia de un periodo de latencia mínima (presumiblemente la exposición en zonas de alto riesgo después de la migración) de 9-12 años en estudios hechos con pobladores de Israel que migraron hacia África. Este fue el primer esfuerzo para contestar la interrogante de un “periodo de incubación” en la etiología de la enfermedad.2

América

Evans y colaboradores realizaron una revisión de 9 estudios epidemiológicos, tras los cuales estimaron la prevalencia de EM en Estados Unidos entre 1989 y 2007. Asimismo, se reportó un rango de entre 191.2 por 100,000 habitantes (Olmstead, Minnesota) a 39.9 por 100,000 habitantes (Lubbock, Texas). La incidencia calculada fue de 7.3 por 100,000 habitantes.3

En Canadá se estima una prevalencia que va desde 56 hasta 298 por 100,000 habitantes. La incidencia más elevada se calculó en Alberta con 23.9 por 100,000 habitantes.4

Múltiples estudios latinoamericanos han estudiado la frecuencia de la enfermedad en diferentes países. Se encontró la prevalencia más elevada en la región de la Patagonia Argentina, de 17.2 a 34 por 100,000 habitantes. En México se estima una prevalencia de alrededor de 12 por cada 100,000 habitantes.2,5,6

La población latinoamericana se caracteriza por su complejidad genética, producto del mestizaje de caucásicos europeos, amerindios, asiáticos y africanos. Se ha observado ausencia de la enfermedad en poblaciones amerindias sin mestizaje, lo cual puede hablar de factores protección en la población latina que podría correlacionar con la menor frecuencia de EM.7

Europa

La revisión epidemiológica de la distribución de la enfermedad en Europa ha demostrado una gran heterogeneidad.8 Junto con la península itálica, las islas británicas han sido las más estudiadas. Los estimados de prevalencia en las islas británicas van de 96 por 100,000 en Guernsey, a más de 200 por 100,000 con los estimados más elevados originados de Escocia e Irlanda del Norte.9,10,11 Aunque los estimados de prevalencia e incidencia tienden a ser mayores en regiones septentrionales de las islas británicas y los países nórdicos, implicando el rol de la latitud en la distribución de la enfermedad, dicho patrón no ha demostrado uniformidad, con estimados muy altos en el sur de Grecia, en donde la prevalencia cruda se calculó en 119.61 por cada 100,000, y una incidencia anual de 10.73 por cada 100,00.12

Asia, África y Oceanía

Makhani y colegas examinaron estudios publicados entre 1985 y 2011 sobre la prevalencia e incidencia de EM en Kuwait, Israel, Turquía, Jordania, Iran, India, China, Japón, Taiwán Sudáfrica y Australia. Se identificó la prevalencia más baja en negros sudafricanos de 0.22 por 100,000, y la más alta en australianos caucásicos en 125 por 100,000. La incidencia más baja se encontró en Taiwan (0.67 por 100000) y la más alta en Australia (3.67 por 100000).13

Fisiopatología

La EM es una enfermedad poligénica compleja. Existe una concordancia de la enfermedad en gemelos monocigotos del 27 % y del 2.3 % en gemelos dicigotos del mismo género.14 La incidencia para familiares de primera línea de pacientes con EM es de 2-5 %, mientras que en la población general es de alrededor del 0.1 %. Se han realizado estudios de asociación genética, encontrando múltiples regiones de interés. La asociación más robusta sigue siendo con haplotipos específicos de antígeno leucocitario humano (HLA), que forman parte del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).

Existe una incidencia incrementada de EM en pacientes portadores del haplotipo HLA-DR2 (DR1501).15,16 Más recientemente, estudios poblacionales genómicos grandes identificaron poliformorfismos de nucleótidos únicos en alelos que codifican para IL-2R y IL-7R, y que confieren riesgo para EM.17 Un reporte en 2013 identificó 10 variantes de riesgo para EM en 103 loci no pertenecientes al complejo mayor de histocompatibilidad.18

La EM sigue siendo más prevalente en personas con descendencia del norte de Europa. Existe una prevalencia menor en otras poblaciones, como en la arábiga y mediterránea, pero entre las personas con la enfermedad hay una incidencia mayor de otros haplotipos asociados a enfermedad como DR4 y DR6.18 A pesar de que los factores genéticos tienen un rol importante en la patogénesis de la enfermedad, estudios de migración han demostrado que el ambiente juega un papel crucial.

Estudios epidemiológicos han demostrado que residir en ciertas áreas geográficas y migrar a dichas áreas antes de los 15 años incrementa la incidencia de EM. Además, existe un gradiente norte-sur en la prevalencia de la enfermedad en el hemisferio norte, con una tendencia inversa en el hemisferio sur. Esto llevó a la hipótesis de una asociación inversa entre la EM y la exposición a luz solar.19

Una extensión de esta hipótesis ha explorado el papel de la Vitamina D en la EM, ya que dicho microelemento se metaboliza en la piel ante la exposición a rayos ultravioleta (UV). Un estudio prospectivo en reclutas del ejército norteamericano encontró que los niveles de 25-hidroxivitamina D en el cuartil mayor (arriba de 99.1 nmol / L) se asociaron con un riesgo menor de EM (odds ratio [OR], 0.38).20 El tratamiento de modelos animales con EM con Vitamina D atenúa la enfermedad.

Múltiples estudios han demostrado que el calcitriol, metabolito activo de la vitamina D, regula a la baja las células dendríticas proinflamatorias, reduce la respuesta linfocitaria Th1 y promueve la respuesta antinflamatoria Th2.21, 22, 23 Se han publicado múltiples estudios que exploraron el efecto terapéutico de la vitamina D en la EM, no obstante, la mayoría han sido estudios pequeños con limitaciones metodológicas. Un meta-análisis demostró una relación no significativa entre tratamiento con altas dosis de vitamina D y el riesgo de recurrencia.24 No obstante, existen estudios que han propuesto que los niveles bajos de vitamina D no se asocian a mayor riesgo para EM en todos los grupos étnicos, como se puede observar en hispanos mestizos.25

Se ha propuesto el rol de múltiples infecciones microbianas como desencadenante gatillo de la inmunopatogenicidad en EM. Poca evidencia directa apoya el concepto de infección viral como causa. Esfuerzos múltiples para recuperar un genoma viral conocido no han arrojado resultados. A pesar de ello, en décadas recientes, patógenos como el herpesvirus 6 (HHV 6), virus de varicela zoster (VVZ), virus de Epstein-Barr (EBV), Chlamydia pneumoniae han sido el foco de atención como potenciales desencadenantes en la enfermedad.26, 27, 28

El argumento más fuerte es el rol posible de EBV en EM. A pesar de que la infección latente por EBV es extremadamente común en la población general (prevalencia de 90-95 %), múltiples estudios han mostrado seroprevalencia >99 %, pero no 100 %, en pacientes con EM.27 La historia de mononucleosis infecciosa, a diferencia de la infección asintomática por EBV, aparenta predisponer para EM.26 Mecanismos potenciales que involucren la EM con la infección por EBV incluyen una respuesta autorreactiva inmune inapropiada por mimetismo molecular, o un papel directo del virus como perpetuador de la inflamación en el sistema nervioso central.27

La patología de la EM se caracteriza por infiltrados inflamatorios en la sustancia blanca del SNC, con desmielinización y daño axonal, produciendo placas escleróticas.29 La inflamación suele ser perivenular, frecuentemente encontrando placas periventriculares, subcorticales, en el cuerpo calloso, nervio óptico, tallo encefálico, cerebelo y medula espinal. También se han descrito lesiones corticales. La patología de EM se ha clasificado en cuatro subtipos con las siguientes características predominantes: 1) infiltración celular, 2) depósitos de anticuerpos, 3) apoptosis de oligodendrocitos, y 4) muerte de oligodendrocitos sin apoptosis.30

Algunos pacientes presentan un solo tipo de lesión, indicando la posibilidad de diferentes tipos patogénicos de EM. La presencia de microglia activada ha sido demostrada en sustancia blanca de apariencia normal (NAWM) y puede tener un papel en el daño axonal y progresión de la enfermedad.31 Es claro que el sistema inmunológico juega un rol central en mediar el daño al SNC. Bandas oligoclonales son comúnmente observadas en estos pacientes, no obstante, el blanco de dichos anticuerpos aún no se describe. La inmunidad celular, primariamente involucrando linfocitos T cooperadores, tiene un papel importante en la iniciación de la enfermedad. Estudios inmunológicos han demostrado la presencia de células T activadas.

La mayoría de los tratamientos para EM también se dirigen contra células T. No se ha descrito un auto-antígeno específico claro en EM, por lo tanto, se ha clasificado más como una enfermedad inmunomediada que autoinmune. Se ha investigado la reactividad a varios antígenos de mielina, incluyendo a la proteína básica de mielina (MBP), proteína proteolipídica (PLP), proteína oligodendrocítica de mielina (MOG). Las células T reactivas a MBP están presentes en individuos normales, no obstante, los pacientes con EM tienen una frecuencia mayor de células T reactivas MBP activadas en liquido cerebroespinal (LCE) y sangre periférica.32

La inmunopatogenesis de la EM involucra la activación de células T especificas contra mielina por mimetismo molecular o por un superantígeno presumiblemente en la periferia. Se piensa que dichas células son predominantemente del fenotipo Th1, evidenciado por la producción aumentada de IL-12 (el mayor inductor de citocinas Th1), por células presentadoras de antígenos (CPA) en sangre periférica de pacientes con EM y actividad de la enfermedad, además de la observación que un ensayo terapéutico con IFN-gamma empeora la EM. Estas células cruzan la barrera hematoencefálica y se reactivan en el SNC cuando se exponen a su antígeno. Las células similares a dendríticas perivasculares han demostrado ser cruciales en la reactivación de células T en modelos animales., pero su papel en la enfermedad humana no es claro.33

Moléculas de adhesión y sus ligandos se expresan en células T y células endoteliales para facilitar el paso a través de la barrera hematoencefálica. VCAM-1 y su ligando VLA-4 son regulados al alta en las células T en la enfermedad crónica, por ende, perpetuando la inflamación; la terapia monoclonal contra VLA-4 (natalizumab) ha demostrado ser efectiva en la reducción de recurrencias en EM y en la formación de lesiones. La invasión de las células T activadas al cerebro y su reactivación dentro del SNC inicia una cascada de citocinas proinflamatorias. Los macrófagos son activados por la producción de IL-2, IFN-γ y TNF-α, los cuales a su vez producen óxido nítrico (ON) y más TNF-α.

En modelos experimentales, el daño a la mielina es mediado por la peroxidación de lípidos por ON, daño directo por TNF-α y formación de complejos de ataque membranales inducidos por complemento. Como se mencionó anteriormente, las citocinas TH2 pueden inducir la activación de células B y producción de anticuerpos que perpetúan el daño a la mielina. Cada uno de estos pasos en la patogénesis es blanco potencial para intervenciones terapéuticas.  Existe evidencia creciente indicando que las células T juegan un papel clave en la EM remitente recurrente. Empero, es evidente que la progresión de la enfermedad ocurre por distintos mecanismos.34

La distribución de epitopes puede ocurrir dentro del SNC, en modelos animales esto es facilitado por la microglia, macrófagos y células dendríticas.35 La microglia activada se encuentra en formas progresivas de la enfermedad y se ha asociado a daño axonal y desmielinización.31 Folículos de células B han sido demostrados en autopsias de pacientes con EM crónico36 y se piensa que facilitan la respuesta inflamatoria autonómica dentro del SNC. La desmielinización cortical también está asociada a formas progresivas de EM.31

Actualmente están disponibles dos modelos animales que simulan las manifestaciones clínicas de la EM, la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y la encefalomielitis murina inducida por virus de Thelier (TMEV-IDD). Dichos modelos animales no son idénticos a la enfermedad humana, no obstante, cada una puede representar ciertos aspectos patogénicos de la EM.37,39 La EAE es una enfermedad autoinmune desmielinizante del SNC mediada por células T. La enfermedad puede inducirse en un determinado número de animales de laboratorio, incluyendo primates, mediante la inyección subcutánea de homogeneizados de cerebro completo o preparaciones purificadas de MBP, PLP o MOG emulsificados en un adyuvante. Al alterar los protocolos de inmunización y cepas de animales, se pueden inducir formas remitentes-recurrentes o crónicas.37

Múltiples modelos de EAE murinos han demostrado que ratones con un perfil de citocinas TH1, son más susceptibles a la enfermedad que poblaciones salvajes, en tanto que los animales con un perfil de citocinas TH2 (IL-4, IL-10) son generalmente resistentes a la enfermedad. La transferencia de células TH17 induce una forma severa de la EAE; El rol de estas células en EM aún está por dilucidarse.38

La TMEV-IDD se induce al inyectar picornavirus TMEV en el hemisferio cerebral. El virus infecta neuronas y células gliales. En algunas cepas murinas, el huésped es incapaz de deshacerse del virus, resultando en encefalitis y muerte; en otros casos, el virus se elimina completamente y el huésped es resistente a la desmielinización. En cepas murinas susceptibles a TMEV-IDD el virus es parcialmente eliminado, salvando al huésped de la muerte, pero iniciando una respuesta inmune que resulta en desmielinización. Por tanto, el daño inducido por el virus se debe a la falla del huésped de montar una respuesta protectora completa, lo cual predispone la persistencia del patógeno, resultando en la enfermedad inmunomediada.39

La TMEV-IDD es una enfermedad mediada por células T, aunque los mecanismos inmunologicos de desmielinización aún están en estudio, el daño puede resultar de la distribución de epitopes. Los estudios tanto en EAE como en TMEV han contribuido al entendimiento de la EM humana y ofrecen sistemas para la prueba de nuevas opciones terapéuticas.

Clasificación

La EM se describe como una enfermedad desmielinizante que afecta múltiples tractos de sustancia blanca dentro del SNC. Por dicha razón, la variabilidad clínica de la EM es enorme. Su heterogeneidad incluye a la edad de presentación, forma de manifestación inicial, frecuencia, severidad y secuelas de las recurrencias, la extensión de la progresión y el déficit acumulado durante el tiempo.

Existen fenotipos de la enfermedad, definidos por sus características clínicas, fisiopatología e implicaciones terapéuticas.40

  1. Síndrome clínico aislado (SCA)
  2. Esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR)
  3. Esclerosis múltiple primariamente progresiva (EMPP)
  4. Esclerosis múltiple secundariamente progresiva (EMSP)

 

Dichos fenotipos se modifican por la evaluación de la actividad de la enfermedad y la progresión de la misma40. La actividad de la enfermedad se determina por las recurrencias clínicas o la evidencia en resonancia magnética (IRM) de lesiones que realzan con la administración de gadolinio y / o lesiones nuevas en T2. La progresión de la enfermedad, cuantificada de forma independiente de las recurrencias, es característica de las formas primariamente progresiva y secundariamente progresiva. La EMSP es precedida de la forma remitente-recurrente.

Síndrome clínico aislado

Un síndrome clínico aislado (SCA) es el primer ataque compatible con EM (e.g. neuritis óptica, síndromes de tallo cerebral, mielitis transversa) que exhibe características de desmielinización inflamatoria, pero sin cumplir aún criterios para EM. En los pacientes con SCA con lesiones en la IRM, el riesgo a largo plazo (>10 años) de desarrollar EM es de >60 %. Aquellos pacientes con SCA sin lesiones en la IRM, tienen un riesgo a largo plazo de desarrollar EM de aproximadamente 20 %. Un porcentaje de pacientes tendrán lesiones en la RMI sin presentar correlación clínica, y cuya imagen se obtuvo por otra razón (e.g. trauma craneoencefálico, depresión), a lo que se denomina síndrome radiológico aislado.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

La esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) se caracteriza por recurrencias bien definidas con remisiones totales o parciales. Existe progresión mínima de la enfermedad durante los periodos entre las recurrencias. Este fenotipo corresponde a 85-90 % de los casos al inicio.41  La mayor parte de los pacientes con EMRR entrarán eventualmente a una fase secundariamente progresiva.

Esclerosis múltiple secundariamente progresiva

La esclerosis múltiple secundariamente progresiva (EMSP) se caracteriza por un curso inicial de EMRR, seguido de empeoramiento gradual y desaparición o disminución de las remisiones o mesetas durante el tiempo. No obstante, no hay criterios establecidos para determinar el momento de conversión de una forma a la otra; el diagnóstico, por ende, se realiza de forma retrospectiva40 La transición de EMRR a EMSP usualmente ocurre a los 10 a 20 años del inicio de la enfermedad.42

Esclerosis múltiple primariamente progresiva

La esclerosis múltiple primariamente progresiva (EMPP) se caracteriza por acumulación progresiva de discapacidad desde el inicio de la enfermedad, con mesetas ocasionales o remisiones menores temporales. El diagnostico de EMPP se realiza mediante la historia del paciente, ya que no existen biomarcadores o datos en la imagen que la distingan de la forma remitente-recurrente. La EMPP representa alrededor del 10 % de los casos.43 La presentación clínica más común es un síndrome medular con paraparesia espástica sin un nivel sensitivo claro.44 Estos pacientes tienen una distribución de género más homogénea, suelen iniciar en edades más avanzadas y tienen un peor pronóstico funcional en comparación con los pacientes con EMRR.

Manifestaciones clínicas

Las características clínicas reflejan la amplia distribución del daño al SNC, no obstante, es frecuente encontrar discrepancias entre los hallazgos clínicos, radiológicos y patológicos.45

Disfunción de Nervios Craneales

Vía Visual

La neuritis óptica (NO), inflamación a cualquier nivel del nervio óptico, es una de las manifestaciones clínicas más frecuentes en el curso de la enfermedad en pacientes con EM remitente-recurrente (EMRR) y puede ser el síntoma de presentación de la enfermedad. El nervio óptico es el sitio más frecuentemente afectado de la vía visual.46

Usualmente se manifiesta como un síndrome agudo o subagudo unilateral caracterizado por dolor ocular acentuado con los movimientos oculares, seguido de un grado variable de pérdida de la agudeza visual predominantemente central, y en ocasiones discromatospia. Los pacientes con NO frecuentemente presentan un defecto pupilar aferente (pupila de Marcus Gunn) y la mayoría tendrán un examen fundoscópico normal. La papilitis es rara vez observada. El mapeo de los campos visuales revela un escotoma central o cecocentral (escotoma central que involucra la mancha ciega). Después de un ataque agudo de NO, 90 % de los pacientes recuperarán la visión normal en un periodo de 2 a 6 meses. Es importante notar que la NO bilateral simultánea es rara y su aparición deberá sugerir otro diagnóstico, como la neuropatía óptica hereditaria de Leber, un trastorno del espectro de neuromielitis óptica o neuroretinopatía tóxica. La NO bilateral en EM se caracteriza por ser asimétrica y afectar predominantemente uno de los nervios ópticos.

Movimientos oculares

La alteración individual de alguno de los movimientos oculares es infrecuente, pero puede ocurrir de forma aislada o como parte de un síndrome de tallo encefálico: Los nervios afectados por frecuencia en forma decreciente son el VI, III y rara vez el IV. Las anormalidades motoras extraoculares más frecuentes son aquellas que reflejan lesiones de las conexiones vestíbulo-oculares e internucleares. El nistagmo es un hallazgo frecuente, particularmente característico de esta, es el nistagmo pendular adquirido, en donde hay oscilaciones pendulares rápidas de baja amplitud en la posición primaria. Los pacientes se quejan de oscilopsia (oscilación subjetiva de los objetos en el campo visual). Este tipo de nistagmo suele ser bilateral, aunque puede ser unilateral como resultado de neuropatía óptica, por involucramiento del cerebelo o del tegmento pontino dorsal.47

La oftalmoplejía internuclear (OIN), definida como una alteración de los movimientos oculares conjugados horizontales con pérdida de la aducción y nistagmo horizontal del ojo que abduce, es secundaria a una lesión del fascículo longitudinal medial ipsilateral al lado con limitación a la aducción. La convergencia se mantiene preservada. Cuando es bilateral, usualmente se acompaña de nistagmo vertical a la supraversión de la mirada. Frecuentemente, un paciente con OIN, no se quejará de defectos visuales y será identificado de primera instancia por el examinador.47

Alteración de otros nervios craneales

La alteración de la sensibilidad facial -subjetiva u objetiva- es un hallazgo relativamente frecuente y puede ocurrir sola o como parte de un síndrome hemisensitivo. La aparición de neuralgia trigeminal en un adulto joven puede sugerir la búsqueda etiológica de EM, pero es un síntoma de presentación raro y suele ocurrir en estadios más avanzados de la enfermedad. La mioquimia facial, contracciones finas ondulantes faciales, y el espasmo hemifacial pueden ser causados por EM, pero otras lesiones focales del tallo encefálico deberán ser excluidas.48 Puede existir parálisis facial unilateral y pérdida de la agudeza auditiva, aunque este último síntoma es infrecuente. La disgeusia aislada es rara, pero ha sido bien caracterizada como un defecto localizado en el tallo encefálico.49 La disfunción de nervios del cráneo bajos (IX, X, XI, XII) es usualmente por lesión de la neurona motora superior (síndrome pseudobulbar) y suele aparecer de forma tardía en el curso de la enfermedad. El vértigo se reporta en 30-50 % de los pacientes y está en asociación con la disfunción de nervios craneales y núcleos vestibulares pontinos o bulbares.47

 

Sistema sensitivo

Las manifestaciones sensitivas son, con mayor frecuencia, la forma de presentación de la EM y se manifiestan en prácticamente en todos los pacientes en algún momento durante el curso de la enfermedad. Estos síntomas pueden reflejar lesiones espinotalámicas, en las columnas posteriores de la medula espinal o en los sitios de entrada de las raíces dorsales. Los síntomas sensitivos se describen comúnmente como entumecimiento, hormigueo, opresión, frío, prurito o la sensación de hinchazón de las extremidades o el tronco.47 Las molestias radiculares, unilaterales o bilaterales, pueden presentarse como disestesia troncal en banda. Las anormalidades sensitivas que con mayor frecuencia se encuentran en la exploración física son grados variables de hipopalestesia (percepción alterada de la vibración) y abatiestesia (percepción alterada de la posición articular), que pueden reflejar daño de las columnas posteriores o disminución de la termoalgesia en las extremidades y el tronco.45 La afección medular se acompaña frecuentemente de un nivel sensitivo bilateral, útil en la localización topográfica de la lesión. Empero, es difícil encontrar síndromes medulares clásicos, descritos en patología vascular, por la naturaleza de la enfermedad.47

Sistema motor

La disfunción del tracto corticoespinal es frecuente en la EM y puede ocurrir en las recurrencias agudas, con recuperación posterior parcial o total, o como parte de una forma progresiva de la enfermedad. La debilidad como resultado de una recurrencia puede involucrar una o todas las extremidades, aunque las recurrencias severas motoras que resultan en una discapacidad permanente de la marcha son raras. Más frecuentemente, la debilidad motora sostenida es parcial, como resultado residual de los eventos agudos y representando discapacidad acumulada en el transcurso de la enfermedad. En formas crónicas, la debilidad se comporta de forma progresiva. La paraparesia o paraplejía ocurren con mayor frecuencia que la debilidad de miembros superiores.45

La hemiparesia que respeta la musculatura facial también es frecuente. La mayoría de los pacientes con debilidad desarrollaran espasticidad en algún momento. En casos avanzados de parálisis y espasticidad severa, puede existir contractura articular dolorosa. Los pacientes con afección motora se acompañan de signos de liberación piramidal -reflejos osteotendinosos aumentados, clonus sostenido y respuesta plantar extensora. Ocasionalmente los pacientes pueden presentar hipotonía y diminución de los reflejos osteotendinosos por lesiones de vías cerebelosas.47

La amiotrofia observada en los músculos de la región tenar e hipotenar de las manos, representa lesiones en las zonas de salida de las raíces ventrales, con denervación y degeneración axonal secundaria.47

Sistema cerebeloso

La afección de las vías cerebelosas resulta en desórdenes en la marcha, coordinación y articulación del lenguaje. Los hallazgos oculares de nistagmo no agotable o de componente vertical, dismetría ocular y movimientos sacádicos de reacomodación, sugieren lesiones cerebelosas o de las conexiones cerebelovestibulares.47 El habla es típicamente escandida o de carácter explosiva, con una pobre modulación del tono. La dismetría, disdiadococinecia e hipotonía se observan en las extremidades superiores. Se puede encontrar temblor de intención y titubeo cefálico. La marcha es atáxica y puede ser tan incapacitante como la afección de las vías motoras.45 Se ha estudiado el papel del cerebelo y sus conexiones con las funciones cognitivas complejas; el daño acumulado del cerebelo por recurrencias o enfermedad progresiva podría contribuir al deterioro cognitivo observado en los pacientes con EM.50

Alteración vesical, intestinal y de las funciones sexuales

El grado de la afección de esfínteres y de la disfunción sexual es usualmente paralelo a la gravedad de afección de la función motora de las extremidades inferiores.45 El síntoma urinario más frecuente es la urgencia, usualmente como resultado de la contracción desinhibida del detrusor vesical, por una lesión suprasegmental. Si existe involucro de segmentos sacros de la médula espinal, aparecen síntomas de hipoactividad vesical (flujo urinario disminuido, uresis interrumpida y tenesmo vesical por vaciamiento incompleto de la vejiga).47 Una vejiga atónica y dilatada que se vacía por rebosamiento resulta de la pérdida de percepción de plenitud vesical y se asocia a hipoestesia uretral, anal y genital, y a un déficit sensitivo en los dermatomos sacros. Un esfínter voluntario disinérgico que interrumpe el vaciado vesical, resulta en micciones pequeñas y frecuentes con un volumen residual abundante. Las infecciones del tracto urinario son frecuentes, en especial en mujeres y pueden presentar manifestaciones clínicas atípicas. Las infecciones urinarias de repetición deberán alertar al examinador la necesidad de una evaluación urológica.45

La constipación es un síntoma muy frecuente y suele aparecer por la combinación de múltiples factores; el involucramiento de la médula espinal, el decremento de la movilidad general, la dieta y la tendencia de los pacientes a ingerir menos líquidos con la intención de disminuir la urgencia urinaria e incontinencia.

La disfunción sexual, frecuentemente no interrogada, ocurre en el 40-80 % de los pacientes.51 Los hombres experimentan diferentes grados de disfunción eréctil. En las mujeres la disfunción sexual se expresa como disminución de la libido e incapacidad para lograr el orgasmo. La disfunción sexual puede ser el resultado de múltiples problemas, incluyendo el efecto directo de las lesiones en las vías motoras, sensitivas y autonómicas en la médula espinal, así como los factores psicológicos que afectan la libido: la autoimagen, la autoestima y el miedo al rechazo por la pareja. Las dificultades mecánicas asociadas a la espasticidad, paraparesia e incontinencia agravan adicionalmente el problema.

Fatiga

La fatiga es un síntoma muy frecuente, se describe como un cansancio físico excesivo no relacionado con la actividad física realizada. El grado de fatiga correlaciona pobremente con la severidad global de la enfermedad o la presencia de otros síntomas o signos. No se ha correlacionado con biomarcadores o cambios específicos en la imagen por resonancia magnética, a diferencia de otros síntomas. El síntoma se reporta por el paciente como parte de una recurrencia y puede persistir tiempo después de la resolución de los otros signos o síntomas neurológicos.45

 

Deterioro cognitivo

El involucramiento cognitivo en EM fue documentado desde 1877 por Charcot.1 Él observó que los pacientes con “esclerosis multilocular” tenían una afección de las “facultades intelectuales y emocionales”. No obstante, en la era subsecuente de investigación, los esfuerzos se enfocaron en el estudio de la discapacidad física. En 1981, Kurtzke reportó que sólo 5 % de los pacientes con EM presentaban deterioro cognitivo. La escala del estado de discapacidad expandida de Kurtzke (EDSS: The Kurtzke Expanded Disability Status Score) se enfoca primariamente en medidas de discapacidad física. Una década posterior al desarrollo de esta herramienta, información adquirida de estudios neuropsicológicos formales indicaron que la afección cognitiva estaba subestimada.52 Pruebas neuropsiocológicas han reportado que del 35 al 65 % de los pacientes con EM tiene algún grado de deterioro cognitivo.53 Las anormalidades cognitivas afectan a los pacientes a través de todo el espectro de la enfermedad e involucra todos los subtipos de EM. Del 49 al 53.7 % de los pacientes con un síndrome clínico aislado y EMRR temprana muestran deterioro significativo en al menos uno de los dominios cognitivos que impactan su calidad de vida.54,55,56

Un estudio longitudinal en pacientes con EM primaria progresiva (EMPP) temprana demostró que el 29 % presentó deterioro cognitivo en alguno de los dominios.57,58 Es reconocido que la discapacidad física leve puede coexistir con enfermedad cognitiva severa. Las alteraciones cognitivas que con mayor frecuencia se observan son la memoria de trabajo la atención y la velocidad de procesamiento de la información. La comorbilidad con depresión, trastornos por ansiedad y labilidad emocional afectan adicionalmente el desempeño cognitivo.59

Desordenes afectivos

Estudios grandes de cohorte han mostrado que un número muy significativo de pacientes presentan algún grado de desorden afectivo.45 La depresión es la manifestación más frecuente y se asocia en parte a la carga psicológica de vivir con una enfermedad crónica. No obstante, es más frecuente en EM que en otras enfermedades crónicas, sugiriendo un origen orgánico coexistente. El riesgo de depresión mayor es de hasta 50 %.60 Hay información que indica una asociación, presuntamente genética, entre EM y trastorno bipolar. La frecuencia de suicidios es mayor que en la población general y que en pacientes con otras enfermedades crónicas.61 La euforia, anteriormente considerada frecuente en EM, es en realidad poco común y se asocia con deterioro cognitivo moderado a severo y a mayor carga lesional en los estudios de imagen. El afecto pseudobulbar es frecuente y los pacientes afectados oscilan entre la tristeza y la felicidad sin precipitantes claros.

Síntomas característicos de la EM

Los hallazgos clínicos clásicamente característicos incluyen la oftalmoplejía internuclear bilateral, el signo de Lhermitte, los episodios paroxísticos y el fenómeno de Uhtoff. El signo de Lhermitte es la ocurrencia breve de una sensación de descarga eléctrica descendente por la médula y / o las extremidades, provocada por la flexión del cuello. Es más frecuente en pacientes con afección medular, aunque otras patologías medulares pueden causar la misma sintomatología. Los eventos paroxísticos se refieren a ataques motores o sensitivos breves y estereotipados, como diplopia, parestesia focal, neuralgia trigeminal, ataxia, disartria y espasmos tónicos.48 Se pueden desencadenar por movimientos específicos o estímulos, pero no existe un desencadenante claro. No siempre ocurren como manifestación de actividad nueva de la enfermedad y pueden ser consecuencia de una lesión preexistente. La sensibilidad al calor es un evento bien conocido. Específicamente, el fenómeno de Uhtoff se refiere al empeoramiento de “déficits” focales preexistentes por la disminución de la conducción nerviosa a través de fibras desmielinizadas a temperaturas corporales mayores.45

Diagnóstico

Criterios de diagnóstico

En enfermedades como la EM, en donde el diagnóstico por biopsia es raro e indeseable, formular criterios de diagnóstico accesibles y sensibles es de gran relevancia. Han existido múltiples propuestas para criterios de diagnóstico de la enfermedad, el común denominador entre los distintos criterios ha sido el requerimiento de síntomas y signos que se diseminan en tiempo y espacio (más de un episodio que involucre más de un área del SNC).

Antes de 2001, los criterios aceptados permitían el diagnóstico de la EM con base en los hallazgos clínicos únicamente (e.g. historia clínica y exploración física), con soporte del análisis de LCR, potenciales evocados y neuroimagen. En los criterios de Poser, utilizados de 1983 a 2001, un paciente se podía diagnosticar con EM clínicamente definida, al tener dos ataques clínicos con evidencia en el exámen físico que apoyara dichos eventos.

En el año 2001, McDonald y colaboradores propusieron nuevos criterios de diagnóstico que permitieran sustituir un segundo ataque clínico con actividad nueva en una IRM de seguimiento con el fin de cumplir los principios de diseminación en tiempo y en espacio. De forma importante, estos criterios mantuvieron un nivel aceptable de sensibilidad y especificidad diagnóstica a pesar del menor rigor de los requerimientos clínicos. Estos criterios fueron revisados más recientemente en 2010.62 Los criterios de McDonald 2010 utilizaron el trabajo del grupo europeo de imagen magnética en EM (MAGNIMS) para simplificar los requerimientos de imagen para los conceptos de diseminación temporal y espacial (Tabla 1).

Tabla 1.

Criterios Modificados de McDonald 2010.

ATAQUES CLÍNICOS LESIONES REQUERIMIENTOS ADICIONALES PARA EL DIAGNÓSTICO
2 o más 2 o más Ninguno
2 o más 1 Diseminación en espacio (DIE) demostrado en RMI o esperar un nuevo ataque clínico
1 2 Diseminación en tiempo (DIT) demostrado en RMI o esperar un nuevo ataque clínico.
1 1 DIE y DIT o esperar un nuevo ataque clínico.
0 (Progresión clínica desde el inicio) 1 año de progresión y 2 de los siguientes:

-RMI de encefalo compatible.

-RMI de médula espinal compatible.

-LCR compatible.

 

En dicha interacción de los criterios, al menos una de las lesiones debe ocurrir en dos de las cuatro localizaciones típicas para satisfacer el criterio por IRM de diseminación espacial (periventriculares, yuxtacorticales, infratentoriales, medulares). Se excluyen lesiones responsables de la presentación sintomática de síndromes de tallo cerebral o médula espinal. El requerimiento para cumplir el criterio de diseminación temporal, consiste en la presencia simultánea de lesiones asintomáticas con y sin realce con gadolinio en cualquier momento en el tiempo, o una lesión nueva en T2 o con realce con gadolinio en T1 en una IRM de seguimiento, independientemente del momento de toma de la primera neuroimagen.63 En comparación con los criterios de McDonald del 2005, la revisión del 2010 tiene ligeramente menor especificidad pero mayor sensibilidad (79.2 %) en la predicción de la conversión de SCA a EM clínicamente definida.

Imagen por Resonancia Magnética

La IRM es el método de elección para apoyar el diagnóstico clínico de la EM.64 La lesión característica en la IRM es la placa de desmielinización. En su estudio patológico, las placas consisten una región discreta de desmielinización con preservación relativa de axones, no obstante, hay evidencia reciente que sugiere que el daño axonal es una característica patológica en la EM y que ocurre como parte del proceso de desmielinización,29 o como un fenómeno independiente.65 El examen histológico de las placas activas revela un infiltrado perivascular de linfocitos y macrófagos con células plasmáticas ocasionales. El edema perivascular e intersticial puede ser prominente.

Las placas sugerentes se encuentran en las regiones periventriculares, cuerpo calloso, centro semioval, y en menor medida, en las estructuras de sustancia blanca profunda y núcleos de la base (Imagen 1 y 2). Usualmente son ovoideas y cuando afectan el cuerpo calloso, se muestran de forma perpendicular como si se irradiaran desde dicha área. Cuando se observan en cortes sagitales, se denominan dedos de Dawson. Las placas se observan hiperintensas en T2 e hipointensas en T1. (Imágenes 1, 2 y 3).

Las técnicas convencionales de IRM ponderadas en T2 pueden subestimar el tamaño de las placas y la carga lesional total, particularmente para las lesiones corticales. Técnicas avanzadas de IRM como la imagen con tensor de difusión y la espectroscopía revelan frecuentemente el involucramiento de sustancia blanca de apariencia normal. La sensibilidad y especificidad de la IRM para el diagnóstico de la EM varía notoriamente en distintos estudios y la variación se debe probablemente a la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas y a las diferencias en los criterios de diagnóstico.66 Un estudio reciente utilizando los criterios revisados de McDonald 2010, demostró una sensibilidad y especificidad de 53 % y 87 %, respectivamente.67

Las lesiones medulares observadas en IRM son casi tan frecuentes como las placas cerebrales (Imagen 4).67

Las lesiones medulares típicas de EM se asocian a las siguientes características en la IRM:67,68

  • Poco o nulo edema
  • Hiperintensidad inequívoca en secuencias ponderadas en T2 visible en dos planos (e.g. axial y sagital)
  • Tamaño de al menos 3 mm, pero menor a la longitud de dos segmentos medulares
  • Ocupan sólo una región de la medula en el corte axial
  • Focales (claramente delimitadas y circunscritas en secuencias ponderadas en T2.)
  • Las lesiones medulares longitudinalmente extensas, particularmente aquellas mayores a 3 segmentos medulares, y que involucren la región central medular en cortes axiales, son sugestivas de neuromielitis óptica.69

 

Las lesiones activas tienden a ser mayores en tamaño que las crónicas, las cuales se observan con bordes menos definidos. Esto puede representar la reducción del edema e inflamación presentes en la formación de la placa aguda. Las lesiones con realce al gadolinio en T1 suelen corresponder a áreas de incremento en la captación de señal en T2 y de baja intensidad de señal en T1 no contrastado. El realce al gadolinio correlaciona con las placas agudas activas y representa la disrupción de la barrera hematoencefálica. El realce con el gadolinio es un fenómeno transitorio y suele desaparecer después de 30 a 40 días, aunque puede persistir hasta 8 semanas. Se ha descrito un reforzamiento homogéneo o en anillo incompleto. La persistencia prolongada del realce debe hacer alertar sobre el diagnóstico diferencial.70

La mayoría de las lesiones en EM son isointensas en T1, aunque algunas aparecen como hipointensas u “hoyos negros”,71 particularmente en las regiones supratentoriales. (imagen 5)

A pesar de que hay evidencia limitada, se piensa que la presencia de hoyos negros persistentes es un indicador de desmielinización severa y pérdida axonal.71 En contraste, se ha sugerido que los hoyos negros están relacionados con remielinización.

Líquido cerebroespinal

La realización de una punción lumbar no es requerimiento para el diagnóstico de la EM, no obstante, es una

herramienta útil en casos no contundentes. La demostración cualitativa de bandas oligoclonales (BOC) en LCE se ha utilizado para apoyar el diagnóstico. La elevación de inmunoglobulinas en LCE relativo a otros compuestos proteicos es un hallazgo común y sugiere síntesis intratecal de anticuerpos. Hay un incremento predominante de IgG, aunque la síntesis de IgM e IgA también está aumentada. Las BOC en LCE son encontradas hasta en el 95 % de los pacientes con EM definida,73 sin embargo, hasta el 8 % de las muestras de LCE de pacientes sin EM podrán presentar BOC como hallazgo no específico de inflamación dentro del SNC, por lo que no se consideran en los criterios de diagnóstico actuales.

Tomografía de coherencia óptica

La tomografía de coherencia óptica (TCO) puede medir la capa de fibras nerviosas retinal (CFNR) utilizando un proceso análogo a la imagen por ultrasonido, con luz en vez de sonido. La CFNR carece de mielina y contiene axones que convergen para formar el nervio óptico. La TCO puede usarse para cuantificar de forma no invasiva daño axonal posterior a un evento de neuritis óptica. Existe correlación entre atrofia óptica y adelgazamiento de la CFNR, sugiriendo la utilidad de la TCO en ensayos clínicos en búsqueda de mecanismos de neuroprotección.74

Potenciales evocados

Los potenciales evocados (PE) son eventos eléctricos del SNC generados por la estimulación periférica de un órgano sensorial, útiles en determinar disfunción sensitiva que puede no ser evidente clínicamente. La detección de lesiones subclínicas en un sitio remoto de la región de disfunción clínica, apoya el criterio de diagnóstico de EM de enfermedad multifocal. Los tres PE más utilizados son los potenciales evocados visuales (PEV), potenciales evocados somatosensoriales (PESS) y potenciales evocados auditivos de tallo (PEAT). Sólo los PEV han mostrado utilidad para determinar un mayor riesgo incrementado para la enfermedad.75 Hasta 90 % de los pacientes con una historia de neuritis óptica, aun en el escenario de recuperación total de la función visual, tendrán anormalidades en los PEV (prolongación de la onda P100).

Tratamiento

Desde la introducción del interferon-β-1b en los años 1990s, la EM ha cambiado de ser una enfermedad intratable a una de las áreas más dinámicas en el desarrollo de tratamientos e investigación aplicada en neurología.76

El tratamiento de la EM debe dirigirse hacia las siguientes metas fundamentales

  • Tratar las recurrencias agudas para disminuir su duración y limitar sus efectos residuales
  • Modificar la enfermedad para reducir la frecuencia y severidad de las recurrencias
  • Tratamiento multidisciplinario

Tratamiento de las recurrencias agudas

Los corticoesteroides a dosis altas son el estándar de tratamiento de los ataques agudos. Múltiples estudios han demostrado que su uso se asocia a un menor tiempo de recuperación. Indicaciones para el tratamiento de recurrencias incluyen síntomas debilitantes con evidencia objetiva de deterioro neurológico. En general, se utilizan cursos cortos de metilprednisolona IV, 500-1000 mg por día durante un periodo de 3 a 5 días. Múltiples ensayos clínicos han discutido la necesidad de un curso posterior corto con prednisona oral, no obstante, no se ha demostrado beneficio de dicho esquema.

Las dosis altas de metilprednisolona IV se acompaña de relativamente pocos efectos adversos, aunque se ha observado de forma infrecuente, alteraciones neuropsiquiátricas (insomnio, manía y ansiedad), síntomas gastrointestinales, hiperglucemia, retención hídrica, mayor vulnerabilidad a infecciones, fracturas patológicas y necrosis avascular de la cabeza femoral. Los mecanismos inmunológicos de los corticoesteroides en dosis elevadas incluyen reducción de células CD4+ y un decremento en la liberación de citocinas por los linfocitos, incluyendo TNF, IFN-γ, y una disminución en la expresión de antígenos del complejo MHC clase II. Los corticoesteroides disminuyen la síntesis de IgG dentro del SNC. La metilprednisolona IV puede disminuir la entrada de las células al SNC al estabilizar la barrera hematoencefálica. Para recurrencias refractarias y no respondedoras a esteroides, la plasmaféresis es una estrategia aprobada por la Academia Americana de Neurología como “probablemente efectiva” con base en la fuerza de evidencia de un estudio realizado en 2001.77

Tratamiento modificador de la enfermedad

El tratamiento modificador de la enfermedad está basado en el resultado de múltiples ensayos clínicos controlados prospectivos. La mayoría de esto ensayos han sido designados para establecer eficacia en EMRR, pero no han dado seguimiento controlado a los pacientes por más de 2 o 3 años, por tanto, el conocimiento a largo plazo de resultados es limitado. A pesar de la efectividad demostrada en ensayos clínicos, la respuesta interindividual ante los tratamientos permanece altamente heterogénea.78 La selección del tratamiento debe ser individualizado tomando en cuenta factores como la efectividad, acceso al tratamiento, costo y efectos secundarios.

Inyectables

Interferones. El primer tratamiento modificador de la enfermedad para EMRR fue aprobado por la FDA en 1993. En un ensayo controlado aleatorizado, doblemente cegado con 372 pacientes con EM. El interferón beta-1b, demostró disminuir la frecuencia de remisiones a dos años en 34 %. El interferón beta-1b se administra de forma subcutánea cada dos días. Su mecanismo de acción se relaciona con efectos antiproliferativos, regulación de citocinas, efectos sobre la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y alteración de subtipos de células T.

Un segundo ensayo clínico investigó la eficacia del uso de 30 μg semanales de interferón beta 1-a, un interferón recombinante glucosilado.79 Hubo una reducción de recurrencias de 29 % a dos años y 37 % de reducción en la progresión de la discapacidad neurológica en el grupo tratado. Otro ensayo controlado aleatorizado conducido en Europa y Canada80 estudió el efecto de dosis mayores de interferón beta-1a. Los pacientes se aleatorizaron en grupos recibiendo placebo, 22 μg o 44 μg de 1 a 3 veces por semana por dos años, con una reducción mayor en el grupo que recibió 132 μg a la semana. Con base en este estudio y en un ensayo que comparó la administración semanal de interferón beta-1a semanal IM contra 44 μg tres veces por semana de forma subcutánea,81 la FDA aprobó ésta última posología en 2002.

Los efectos secundarios de los distintos interferones son similares e incluyen síntomas semejantes a influenza que usualmente disminuyen con el transcurso de las semanas o meses y son bien tratados con anti-inflamatorios no esteroideos. Las reacciones locales al sitio de administración son frecuentes, pero poco graves. La elevación de pruebas de función hepática, leucopenia y anemia pueden ocurrir y se recomienda monitorización de enzimas hepáticas y biometría hemática cada 3-6 meses. Se ha asociado la aparición de depresión al tratamiento con interferones y debe ser un síntoma que deberá interrogarse de forma intencionada. Un número de pacientes desarrollará anticuerpos neutralizantes contra interferones que reducirán la eficacia terapéutica del tratamiento.

Acetato de Glatiramero: El acetato de glatiramero es un polipéptido sintético administrado de forma subcutánea cada 24 horas. En un ensayo controlado doble ciego que incluyó 251 pacientes con EMRR se observó una reducción en la frecuencia de recurrencias en 29 % a dos años.82 El mecanismo mediante el cual el acetato de glatiramero actúa en humanos es desconocido, pero puede estar en relación con la interferencia con antígenos de presentación y de la inducción de células reguladoras (TH2) que migran al SNC e inducen supresión de la respuesta inmunológica local.

En 2014, la FDA aprobó una estrategia posológica nueva para el acetato de glatiramero (40 mg subcutáneos cada tercer día), con base en los resultados del ensayo GALA.83 Los efectos secundarios incluyen reacciones del sitio de inyección y lipoatrofia. Pueden existir reacciones sistémicas transitorias tras su administración como dolor torácico, rubor, disnea, palpitaciones y ansiedad. No es necesaria la monitorización de laboratorio.

Terapias de infusión

Natalizumab. El natalizumab es un anticuerpo monoclonal contra la α4 integrinas. El bloqueo de dicha molécula inhibe el tráfico de linfocitos del torrente sanguíneo al SNC. Dos estudios controlados aleatorizados permitieron la aprobación de este agente por la FDA. El estudio AFFIRM demostró la reducción del 68 % en la frecuencia de recurrencias y del 42 % en la progresión de discapacidad a dos años.84 En un segundo estudio (SENTINEL), se observó una mejoría significativa en los parámetros clínicos y de IRM en sujetos con una exacerbación bajo tratamiento con interferon beta-1a semanal y natalizumab concomitante.85 Durante dichos estudios, el perfil de seguridad del natalizumab fue muy aceptable, no obstante, se reportaron dos casos de leucoencefalpatía multifocal progresiva (LMP).86 Hasta la fecha, más de 500 casos de LMP asociado a natalizumab han sido reportados.

Estudios de estratificación de riesgo han identificado tres factores de riesgo para desarrollar LMP asociado a natalizumab: anticuerpos positivos contra virus JC, uso previo de inmunosupresores y tratamiento prolongado con natalizumab.87 Al rededor del 50 % de los adultos sanos son seropositivos para el anticuerpo contra el virus JC. Los pacientes con serología negativa tienen un riesgo de 1:10,000 en desarrollar LMP, con un riesgo de seroconversión anual de 2-3 %, por lo tanto, la FDA recomienda la revaluación serológica semestral en estos pacientes bajo tratamiento con natalizumab. Los pacientes seropositivos a JC en tratamiento con natalizumab tienen un riesgo de desarrollar LMP de 1:200 a 2 años y de 1:150 a 4 años, por tanto, deberá considerarse el riesgo de mantener a estos pacientes bajo tratamiento con dicho agente por tiempo prolongado.88

Alemtuzumab. Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra el marcador de superficie celular CD52, una glucoproteína expresada principalmente en linfocitos B y T, aunque también en menor cantidad en células dendríticas, monocitos, macrófagos y células natural killer.89 La administración de alemtuzumab por infusión IV causa depleción linfocitaria rápida y sostenida, seguida de una repoblación lenta de linfocitos B y posteriormente de linfocitos T. Múltiples estudios han sugerido un efecto inocuo sobre las células T reguladoras, induciendo un efecto regulatorio sostenido del sistema inmunológico que puede contribuir a su efecto terapéutico en EM.90

A diferencia de otras terapias para EM, este agente tiene un mecanismo de acción durable y se dosifica de forma intravenosa por 3 a 5 días consecutivos una vez al año. Los estudios CARE-MS I y CARE-MS II, demostraron una reducción en remisiones de 55 % en comparación con el interferón. En la segunda fase, se observó una reducción del 42 % en la progresión de la discapacidad, medida por la EDSS.91,92 Múltiples preocupaciones con respecto a la seguridad del alemtuzumab surgieron tras estos estudios, en especial el incremento en el riesgo para infecciones y la emergencia de autoinmunidad. Los pacientes en tratamiento con alemtuzumab desarrollaron enfermedad tiroidea autoinmune en 16 % y púrpura trombocitopénica autoinmune en 1 % durante el ensayo CARE-MS II. Fue aprobado por la FDA para el tratamiento de EM en diciembre del 2014.92

Terapias orales

Fingolimod. Fingolimod es un compuesto estructuralmente similar al esfingosina-1-fosfato, investigado inicialmente para la prevención del rechazo de alotransplantes renales. Actúa secuestrando linfocitos circulantes dentro de los órganos linfoides secundarios. Fingolimod causa depleción de células T inmaduras (CD3+, CD4+, CD8+, CD45RA+), células T de memoria CD45RO+, y celulas T CD19+ pero sin efecto sobre la inducción o proliferación celular.  El estudio FREEDOMS fue un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, controlado con placebo, doblemente cegado de 24 meses de duración que investigó el efecto del fingolimod en la tasa de recurrencias, progresión del EDSS y progresión por IRM. Se encontró una reducción de 60 % en la tasa anual de recurrencias con mejoría en la tasa de progresión clínica (EDSS) y por imagen.93

El estudio TRANSFORMS comparó la administración diaria de 0.5 mg de fingolimod contra la administración semanal de interferón. Se encontró mayor eficacia en el grupo de fingolimod en el control de recurrencias y progresión de la discapacidad.94 Efectos adversos asociados en estos ensayos, incluyeron bradicardia, infecciones por herpesvirus, carcinoma basocelular, edema macular y anormalidades en las pruebas de función pulmonar.  La monitorización de seguridad para el uso de fingolimod incluye el tamizaje para inmunidad contra VZV, evaluación oftalmológica y ECG. El fingolimod está contraindicado en pacientes con IAM reciente, angina inestable, EVC reciente, AIT reciente, intervalo QTc >500 mseg, bloqueo AV de segundo grado Mobitz tipo II o de tercer grado, o tratamiento con antiarritmicos de clase Ia o III.

Teriflunomida. Teriflunomida es un metabolito de Leflunomida, aprobada para artritis reumatoide. Este agente inhibe reversiblemente la enzima mitocondrial dihidrorato deshidrogenasa, crucial para la síntesis de pirimidinas, indispensable para la proliferación linfocitaria. El blanco de la teriflunomida son los linfoblastos. Este fármaco fue el segundo agente oral aprobado para EMRR en 2012. El estudio TEMSO demostró una reducción de 31.2 % en la frecuencia anual de recurrencias, y una reducción de 27.3 % en la tasa de progresión de discapacidad medida por EDSS.95

EL estudio TENERE96 comparó el efecto de la teriflunomida contra el del interferon beta-1a sobre la tasa anualizada de recurrencias y de discapacidad. Dicho estudio no mostró diferencias significativas, por lo que el desenlace primario de no inferioridad se cumplió. Si se considera iniciar tratamiento con teriflunomida, los pacientes deberán ser evaluados para tuberculosis latente; las mujeres en edad reproductiva deberán ser evaluadas por la teratogenicidad asociada al fármaco. Pruebas de función hepática deben realizar mensualmente durante los primeros 6 meses de tratamiento, y posteriormente de forma intermitente.

Dimetil-fumarato (BG-12). El dimetil-fumarato, un ester acídico fumárico demostró efectividad en pacientes con psoriasis.97 El dimetil-furmarato (BG-12) es rápidamente metabolizado a monometil-fumarato, su metabolito activo. Su mecanismo de acción en EM aún es elusivo, pese a ello, se ha asociado a la liberación del factor de transcripción Nrf-2, el cual disminuye la producción de múltiples citocinas inflamatorias, quimiocinas y moléculas de adhesión.98,99

La investigación en modelos animales sugiere que BG-12 puede tener propiedades neuroprotectoras, con efecto positivo en la preservación de oligodendrocitos, mielina y axones, al reducir intermediarios de estrés oxidativo.98 El dimetil-fumarato fue aprobado por la FDA tras dos ensayos clínicos fase III, en donde se demostró un perfil de seguridad ampliamente aceptable y efectividad sobre la reducción de la tasa de recurrencias y de discapacidad no inferior a acetato de glatiramero.100 Los efectos adversos observados en dichos ensayos incluyeron rubor, efectos gastrointestinales indeseados (nauseas, dolor abdominal y diarrea) y linfopenia leve a moderada. Por dicha razón, se debe realizar una biometría hemática basal cada 6 meses.

Tratamiento Multidisciplinario

Debido a la afección de múltiples sitios del SNC en esta enfermedad, se requiere de tratamiento multidisciplinario. No es suficiente el tratamiento con moléculas modificadoras de la enfermedad y con el tratamiento agudo de los brotes o recurrencias. Se requiere de un equipo que cuente con rehabilitación neurológica y cognitiva. Así como la atención específica de otros especialistas a síntomas específicos, como los urinarios, la disfunción sexual, las alteraciones digestivas y autonómicas. Es recomendable la asistencia a la familia y a los cuidadores primarios, para ello existen grupos de apoyo para pacientes y familiares, así como la inserción laboral de los pacientes.

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