Escherichia Coli Microorganismo de Gran Versatilidad Clonal: Comensal Benéfico y Patógeno Virulento

Carlos A. Eslava Campos

Secretaría de Salud, Hospital Infantil de México Federico Gómez, Unidad de Hemato-Oncología e Investigación, Laboratorio de Patogenicidad Bacteriana. Ciudad de México, México.

Ulises Hernández Chiñas

Secretaría de Salud, Hospital Infantil de México Federico Gómez, Unidad de Hemato-Oncología e Investigación, Laboratorio de Patogenicidad Bacteriana. Ciudad de México, México.

José Molina López

Secretaría de Salud, Hospital Infantil de México Federico Gómez, Unidad de Hemato-Oncología e Investigación, Laboratorio de Patogenicidad Bacteriana. Ciudad de México, México.

María E. Chávez Berrocal

Secretaría de Salud, Hospital Infantil de México Federico Gómez, Unidad de Hemato-Oncología e Investigación, Laboratorio de Patogenicidad Bacteriana. Ciudad de México, México.

Silvia Giono Cerezo

Instituto Politécnico Nacional, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Departamento de Microbiología, Laboratorio de Bacteriología Médica. Ciudad de México, México.

 

Antecedentes

Theodor Escherich ,en 1885, identificó y describió una bacteria a la que inicialmente llamó Bacterium coli commune var neopolitanum, debido a que la aisló de las heces de niños con diarrea, y propuso la participación de este microorganismo como agente causal del padecimiento. Sin embargo, ya que la bacteria también era aislada de niños sanos, se descartó su participación en la patogénesis.

Tuvo que transcurrir más de medio siglo para que la bacteria fuera reconocida como patógeno intestinal, en 1945 cuando Bray1 generó la hipótesis de la existencia de subtipos de E. coli que podrían explicar la diarrea infantil de etiología desconocida. Fue Neter 2, quién utilizando un esquema de tipificación con sueros para identificar antígenos de la bacteria (O:H), propuesto por Kauffmann, probo la hipótesis de Bray y confirmó que ciertas serovariedades de E. coli presentaban asociación con diarrea en niños. Finalmente, la participación de E. coli en la patogénesis de las diarreas fue confirmado por M. Levin3 al desafiar voluntarios con la bacteria.

H. coli es una bacteria gramnegativa no esporulada, anaerobia facultativa que habita el intestino y las heces tanto de animales de sangre caliente como de reptiles. Es un microorganismo importante ya que junto a más de 500 especies bacterianas convive en simbiosis con el hospedero y constituye la microbiota intestinal del tracto digestivo.4 E. coli se encuentra en el intestino grueso, especialmente en el ciego y el colon y reside en la capa de moco que cubre las células epiteliales del tracto intestinal, lo que representa un nicho ecológico nutricional al que la bacteria se adaptó por su alto contenido de carbohidratos, metabolito requerido para la adquisición de energía.5

Existe una gran diversidad de clonas de E. coli en el hospedero, debido a factores como el tamaño del cuerpo, la morfología del intestino, los hábitos alimenticios, tiempo de retención digestiva y el resto de microorganismos integrantes de la microbiota.6 E. coli es una de las primeras especies bacterianas que colonizan el intestino, las cepas iniciales pueden originarse de la biota fecal materna y puede alcanzar una densidad mayor a 10 UFC por gramo de heces, antes de la expansión de las bacterias anaerobias.9

Después de los dos años de edad, la densidad de las bacterias se estabiliza y permanece en concentraciones de aproximadamente 10 UFC, para posteriormente disminuir gradualmente.8

La relación entre E. coli y el hospedero podría ser definida como comensalismo ya que la bacteria provee beneficios como interferir en la colonización por microorganismos patógenos, elaborar compuestos como vitaminas y enzimas necesarios para el buen funcionamiento del organismo5 y, por su parte, la bacteria recibe nutrientes importantes para su sobrevivencia.

La plasticidad del genoma de E. coli le ha permitido evolucionar de tal manera que además de existir las variedades que viven como parte de la biota del intestino, han emergido clonas virulentas, algunas que colonizan el tracto digestivo y otras que en su evolución adquirieron la capacidad de establecerse fuera de este aparato (Tabla 1).

Tabla 1.

Grupos clonales y características generales de E. coli.

 

Grupo

Comportamiento
Colonización intestinal Diarrea Infección extraintestinal
Comensal +++ +
DEC +++ +++
ExPEC + +++
(-) ausente

(+) poco

(+++) máximo.

 

Las propiedades de virulencia que ha desarrollado E. coli se deben a la adquisición horizontal de elementos genéticos móviles, como son los plásmidos, las islas de patogenicidad y los virus de bacterias conocidos como fagos.7 (Cuadro 1)

Aunque en la actualidad existen diferentes procedimientos para definir la identidad de los microorganismos en los inicios de la bacteriología, fue mediante ensayos de aglutinación con el suero y cepas de la bacteria aisladas de niños con cuadros de diarrea, que pudo establecerse que existían variedades de E. coli responsables del padecimiento. Con dichos antecedentes, Kauffman desarrollo un sistema para la obtención en conejos, de sueros con anticuerpos específicos para la identificación de las variedades de la bacteria asociadas con la producción de diarrea en niños.7

Estructura antigénica de E.  coli.

Para la caracterización de la bacteria se realiza la identificación de los antígenos somáticos (O), capsulares (K) y flagelares (H). El antígeno O forma parte de las cadenas laterales de carbohidratos del lipopolisacárido, hasta el momento existen 186 variedades reportadas reconocidas internacionalmente (O1-O186). Este es un antígeno termoestable, resiste el calentamiento a 121°C.

Los antígenos K son polisacáridos termolábiles que rodean la célula a manera de envoltura o como cápsula rudimentaria. Se conocen tres variedades de este antígeno y, considerando algunas características físicas, para reconocerlas se les han asignado las letras L, B y A. Se conocen 91 variedades del este antígeno y se reportan de K1 a K91. La composición del antígeno flagelar H es de naturaleza proteica y por lo mismo son termolábiles, las cepas de E. coli no móviles no los presentan, aunque algunas cepas poseen los genes asociados a su expresión, hasta el momento se reconocen 56 variedades del antígeno. Al realizar la caracterización solo del antígeno somático se establece el serogrupo de la bacteria, cuando se identifica la variedad flagelar entonces se define el serotipo, y la fórmula antigénica completa se establece cuando se caracterizan los tres antígenos.

La participación de E. coli en la etiología de cuadros de diarrea en niños que reportó Bray en 1945,1 fue confirmada en México por un grupo de investigadores del Hospital Infantil (1946) que reportaron una cepa a la que llamaron Escherichia coli Gómez, iniciando una etapa de crecimiento explosivo en el estudio de la bacteria a nivel mundial, en la que ha participado un gran número de investigadores mexicanos.8 Con el empleo de la serología pudo definirse que existían variedades intestinales patógenas y no patógenas de la bacteria, sin embargo, el mismo T. Escherich señaló que este microorganismo era responsable de las infecciones de vías urinarias de niños y niñas, lo que vislumbró la existencia de variedades responsables de infecciones extraintestinales.7

La serología por un largo tiempo fue de gran utilidad para identificar al microorganismo, posteriormente, sabiendo que la bacteria podía aceptar material genético externo y que las características de virulencia de cada grupo se asociaban a genes diferentes, surgió la pregunta en relación con el origen filogenético de los diferentes grupos patógenos de la bacteria.

Evolución de Escherichia coli

La adaptación evolutiva de E. coli sucede a través de una selección positiva o de cambios genéticos al azar, afectado con frecuencia por la colonización de un nuevo sitio o durante la transmisión a nuevos hospederos, llevando a E. coli a la evolución de su virulencia y la aparición de linajes patogénicos de la bacteria. Dependiendo de la transmisión y del sitio de infección, estos pueden ser subdivididos en tres categorías denominados patógenos oportunistas, accidentales y profesionales.

Las cepas de E. coli comensales pueden ser oportunistas, cuando salen del intestino y ocasionan una infección en un hospedero que presenta barreras de defensa o sistemas inmunocomprometidos. Una característica importante de los patógenos oportunistas es que pueden retornar a su hábitat original durante la infección, un ejemplo es E. coli uropatógena (UPEC). Los accidentales, son patógenos que no circulan entre humanos sino que son adquiridos por contacto con otras especies o a través del ambiente. Un ejemplo son las cepas de E. coli enterohemorrágica por ser un patógeno zoonótico. Los patógenos profesionales causan una enfermedad para poder continuar su circulación en la naturaleza y pueden transmitirse durante una infección activa, un ejemplo es E. coli enteroinvasiva y E. coli enterotoxigénica.

H. coli por sus propiedades como bacteria patógena se integró a ocho tipos o variedades patógenas, dos que pueden colonizar estructuras fuera del intestino denominadas E. coli extraintestinales (ExPEC por sus siglas en inglés) grupo que incluye las cepas de E. coli uropatógena (UPEC) y las que producen meningitis neonatal (NMEC). (Tabla 2)

Tabla 2.

Grupos patógenos de Escherichia col

 

Escherichia coli que causa diarrea

*(DEC)

Escherichia coli que produce infecciones extraintestinales

*(EXPEC)

Escherichia coli enteropatógena

*(EPEC)

Escherichia coli enterotoxigénica

* (ETEC)

Escherichia coli enterohemorrágica      * (EHEC)

Escherichia coli enteroinvasiva

* (EIEC)

Escherichia coli con adherencia difusa

* (DAEC)

Escherichia coli enteroagregativa

* (EAEC)

Escherichia coli Enteroagregativohemorrágica

* (EAHEC)

Escherichia coli Uropatógena

* (UPEC)

 

 

Escherichia coli que causa meningitis

* (NMEC)

 

*Siglas en inglés.

 

En relación con las variedades que afectan el tracto digestivo, se han reportado seis variedades que se conocen como E. coli productoras de diarrea (DEC). Las cepas DEC se clasifican de acuerdo con su mecanismo de patogenicidad y el cuadro clínico que producen, integrando los patotipos: E. coli enteropatógena (EPEC), E. coli enterotoxigenica (ETEC), E. coli enteroinvasiva (EIEC), E. coli enterohemorragica (EHEC), E. coli enteroagregativa (EAEC) y E. coli de adherencia difusa (DAEC).7 En el año 2011 en el continente europeo se presentó un brote de diarrea con cuadros de colitis hemorrágica y casos de síndrome urémico hemolítico, asociados todos éstos a una cepa con características de los grupos EAEC y EHEC. Por su comportamiento híbrido se le asignó el nombre de E. coli enteroagregativohemorrágica (EAHEC), sin embargo, al momento no se han reportado nuevos brotes producidos por esta o cepas similares.

Grupos filogenéticos

El avance en la tecnología ha sido un factor decisivo en el desarrollo del conocimiento en la bacteriología, particularmente en el caso de E. coli., al respecto se han utilizado diferentes procedimientos para definir la identidad de la bacteria. En 1974 Millikan propuso el uso del sistema de enzimas multilocus (MLEE; multilocus enzyme electrophoresis), que consiste en analizar los cambios presentados en diferentes enzimas elementales para la sobrevivencia de la bacteria. Posteriormente se implementa el procedimiento de análisis de secuencias de aminoácidos de las enzimas multilocus. Este sistema es utilizado para analizar la distribución de los grupos patógenos de la bacteria.9 Con la información generada por los diferentes investigadores, se definieron los grupos filogenéticos o filogrupos A, B1, B2, D de E. coli, que, por la similitud génica, a su vez se integraron en los subgrupos A0, A1, B1, B21, B22, D1, D2.10

Los grupos filogenéticos A y B1 están conformados por cepas de E. coli comensales provenientes de la microbiota “normal” del intestino grueso de humanos y animales; hay estudios que demostraron que estas cepas no presentan factores de virulencia importantes. En contraste, los grupos filogenéticos B2 y D están conformados principalmente por cepas con alto potencial patogénico caracterizado por la expresión de diversos factores de virulencia asociados a enfermedades extraintestinales.11

Para la clasificación en grupos filogenéticos se utiliza una prueba de PCR múltiple (reacción en cadena de la polimerasa), en esta se amplifican los genes chuA que codifican para una proteína fijadora de grupo Hemo, yjaA presente en el genoma de E. coli str. K-12 y un fragmento de ADN designado TspE4.C2, obtenido a partir de una biblioteca genómica en cepas secuenciadas de los diferentes grupos filogenéticos.12

Grupos patógenos de Escherichia coli que producen trastornos intestinales

Escherichia coli enteropatógena (EPEC)

Este fue el primer grupo patógeno de la bacteria que se relacionó con casos de diarrea aguda en niños menores de cinco años que asistían a guarderías, EPEC es uno de los principales agentes asociados a diarrea aguda que puede ir acompañado por fiebre baja y vomito.7 No obstante que con el empleo de la serología se podía identificar a las cepas EPEC, transcurrieron más de tres décadas para que en 1979,13 se describiera una de las propiedades relacionadas con la patogenicidad de la bacteria, que consistía en su capacidad de adherencia. (Figura 1)

El mecanismo de patogenicidad de EPEC es único ya que no produce toxinas y no es invasiva, esta bacteria posee un sofisticado proceso responsable de las lesiones intestinales, conocidas como adherencia íntima y destrucción o esfacelamniento (A/E). En la adherencia inicial de EPEC a los enterocitos en el intestino delgado, participa BFP (Bundle Forming Pilus)14, estructura codificada por genes presentes en el plásmido de virulencia EAF (Entero Adherent Factor). BFP forma largos haces de fimbrias que permiten la interacción entre las bacterias para formar microcolonias (adherencia localizada), así como con la N-acetil-lactosamina, receptor ubicado en la superficie de la célula huésped.

En el evento de adherencia y destrucción de microvellosidades, también participa el sistema de secreción de tipo III (T3SS). Dicho sistema permite a la bacteria introducir al enterocito del hospedero al receptor (Tir) de la intimina proteína de superficie de la bacteria. Además de Tir, se introducen otros compuestos que activan señales intracelulares e inducen arreglos del citoesqueleto del enterocito, como es el caso de la polimerización de la actina.15 Una vez que la bacteria se adhiere íntimamente, se inicia la formación de un pedestal con un proceso final que induce la destrucción de las vellosidades intestinales (A/F). La expresión de los elementos antes referidos se asocia a un conjunto de genes codificados en la isla de patogenicidad LEE (locus of enetrocyte effacement).7

Los cambios en las células del epitelio intestinal contribuyen al tipo de diarrea que se presenta debido a la perdida de la superficie de adsorción. Diferentes reportes sugieren que EPEC tiene un efecto directo sobre el proceso de transporte de iones, en particular los relacionados con solutos, electrolitos, serotoninergicos y en el transporte de ácidos grasos.16

  • Clasificación de EPEC

Originalmente, algunos serogrupos de EPEC fueron asociados a la diarrea infantil, sin embargo, en la actualidad su clasificación está basada en la presencia específica de genes de virulencia, utilizando técnicas moleculares, se han encontrado algunos en cepas EPEC que no se encuentran dentro de los serogrupos o serotipos clásicos. Los genes eae (intimina) y bfpA (pili en forma de manojo) han sido utilizados para la clasificación de EPEC y para su subdivisión en cepas EPEC típicas (eae +, bfpA+) y cepas EPEC atípicas (eae+, bfpA-).7,14 Por definición, todas las cepas EPEC carecen de genes para la producción de la toxina de Shiga (stx-).

  • Epidemiología

EPEC es uno de los principales agentes patógenos de diarrea en niños menores de 2 años en países en desarrollo. Estudios epidemiológicos que utilizan métodos moleculares asocian a EPEC en entre 5 y 10 % de los episodios de diarrea en el mundo, pero cuando el diagnóstico se basa en el patrón de adherencia localizado sobre células HEp-2 o por serotipificación, su prevalencia aumenta en promedio de 10 a 20 % con una gran variabilidad en los diferentes estudios.17,18,19

En México, las autoridades de salud han comunicado que EPEC se presenta endémicamente hasta en 6 % de la población.20 Sin embargo, estudios previos realizados en niños de la ciudad de Guadalajara, Jalisco y en una comunidad rural del estado de Morelos, refieren entre 17.5 y 19 % la incidencia de diarrea por cepas EPEC.21,22

Datos similares publicados en México refieren la importancia de cepas de EPEC atípicas en niños menores con cuadros de diarrea aguda, internados en hospitales de diferentes ciudades del país.23

 

Escherichia coli enterotoxigenica (ETEC)

Este grupo patógeno de la bacteria ocasiona cuadros de diarrea secretora caracterizados por abundante secreción del fluido intestinal,24 afecta a niños menores con consecuencias fatales y a individuos que viajan de países industrializados a otros en vías de desarrollo, por lo que a este síndrome se le conoce como diarrea del viajero. La virulencia atribuida a ETEC incluye la adherencia al epitelio intestinal por factores de colonización (CFA) y la elaboración de enterotoxinas de tipo termo lábil (TL) y termo estable (TE).

ETEC posee diferentes fimbrias, cuyo receptor es un manosido y se conocen como manosa sensibles, similares a las que tienen otros tipos de E. coli no enterotoxigénicos, a estas se les denomina fimbrias tipo 1 (F1). Existe otro grupo de fimbrias resistentes a la manosa, estas se encuentran presentes en 70 % de las cepas ETEC. Se definen como antígenos K cuando se trata de cepas de origen animal y de estas se reconocen los antígenos K88 (F2), k99 (F3) K987 (F4).

En humanos los factores antigénicos de colonización (CFA) han sido los más estudiados, de ellos se han descrito CFA/I, CFA/II, E8775 y PCFO59. La toxina termolábil (TL) de elevado peso molecular (de 85,000 a 90,000 Da) tiene una estructura muy similar a la toxina del cólera y al igual que en ésta el sitio primario de unión es el monosialogangliósido GM-1. Al unirse a las células de la mucosa intestinal e internalizarse induce ribosilación del ADP, estimula la adenilatociclasa e incrementa los niveles de AMPc con una cinética similar a la que induce la toxina del cólera; el evento se relaciona con la salida de Cl, HCO3y agua que persiste durante horas después que la toxina se ha fijado a la célula.

Se conocen dos variedades de la toxina TLI y TLII que no cruzan antigénicamente, la primera es expresada por cepas de E. coli aisladas de animales y humanos, sin embargo, TLII raramente se identifica en bacterias aisladas de humanos. TLI es una toxina del grupo AB compuesta por las subunidades A (dimérica) con actividad de enzima, y B (pentamérica) que se une a ganglosidos GM1. La toxina termoestable (TE) tiene un peso molecular bajo (2,000 Da), presenta un principio de acción rápido y no se une a los gangliósidos de la membrana celular de la pared. En su estado natural no es antigénica, actúa por estimulación de la guanilatociclasa con la acumulación de GMP cíclico en células de la mucosa.

Los niveles intracelulares elevados de guanilciclasa dan lugar a la secreción de cloruros por las células de las criptas de forma similar a la toxina colérica, pero TE no altera la reabsorción de cloruro de sodio neutro por el borde en cepillo de la vellosidad intestinal. Su efecto fisiológico también incluye aumento del movimiento de líquidos de la sangre hacia el intestino, lo que da como resultado una diarrea semilíquida que puede ser indistinguible de la diarrea producida por Vibrio cholerae.

Algunas cepas de ETEC pueden presentar otros factores de virulencia como la enterotoxina termo estable EAST1 (Entero Agregative Stable Toxin), EastA una serín proteasa autosecretada por enterobacterias (SPATE) que rompe catepsina G, acelerando la salida de fluido. Otro factor de virulencia es CylA, una citotoxina formadora de poro.25

  • Epidemiología

Desde que ETEC se reconoció como bacteria asociada a la diarrea aguda en viajeros y en la población de países en desarrollo, diferentes investigadores se han dado a la tarea de documentar estudios epidemiológicos asociados a ETEC en diarreas, principalmente en población pediátrica de todo el mundo.

Un reporte de 136 estudios con 17,205 aislamientos de ETEC refiere que la mitad de los casos (49 %) se presentó en la población de áreas endémicas y 17 % en personas que viajaron a países en desarrollo. Englobando los resultados referidos los autores encontraron que de 60 % de las cepas ETEC aisladas, solo 17 % expresa LT o en combinación con ST (33 %). La expresión de CFA fue la más común en todas las regiones del mundo [CFA/I (17 %), CFA/II (9 %), CFAIV (18 %).]

Estudios epidemiológicos realizados en países en vías de desarrollo, incluidos Latinoamérica y México, han demostrado que ETEC y EPEC son dos de los principales patógenos aislados en los casos de diarrea infantil, y muchas de estas clonas son las causantes de diarrea de los extranjeros que visitan nuestro país.27,28

 

Escherichia coli enterohemorrágica (EHEC)

Los bovinos son un reservorio clave para la transmisión de EHEC a los humanos, por lo general ocurre a través de alimentos contaminados y de agua.29 Ha sido referido que EHEC O157 es descendiente de una cepa EPEC O55, pues presenta la isla de patogenicidad LEE y produce el evento A/E a las células del epitelio intestinal que colonizan (la región distal del íleon y el intestino grueso en los seres humanos).

A diferencia de EPEC, la infección por EHEC puede causar síntomas más severos como colitis hemorrágica (CH), afecciones potencialmente mortales, como el síndrome urémico hemolítico (SUH) y púrpura trombocitopénica (PT). Estos síntomas son en gran parte debidos a la acción de las toxinas Shiga (Stx1 y/Stx2) elaboradas por la bacteria, la producción de estas toxinas dio lugar a una serie de discusiones respecto a cómo debería llamarse a este grupo de bacterias; la conclusión fue que el término EHEC se utilice solo para cepas del serogrupo O157 y el de STEC (Shiga Toxin Escherichia coli) en cepas de otros serogrupos productores de la toxina.30 La familia de toxinas tipo Shiga contiene principalmente las variedades Stx1 y Stx2, estas difieren en su secuencia de aminoácidos por lo que son antigénicamente diferentes.

La expresión de ambas se relaciona con bacteriófagos lisogénicos insertados en el cromosoma de la bacteria. Stx1 es similar a la toxina Shiga de Shigella dysenteriae tipo 1, de la misma se conocen las variantes stx/vtx1a, vtx1c, vtx1d. De Stx2 se han descrito las variantes Stx2a, Stx2b, Stx2c, Stx2d, Stx2e, Stx2f y Stx2g, de estas toxinas solo el tipo Stx2 es el que se ha asociado a la producción de SUH.31

 

Las toxinas son del tipo A-B compuestas por una subunidad A de 32 kDa unida de forma no covalente al anillo pentamérico de la subunidad B.  La subunidad A tiene una actividad de N-glicosidasa que cataliza la despurinización de un solo residuo de adenina del ribosoma 60S, haciéndolos inactivos e inhibiendo la síntesis de proteínas.

La subunidad B guía la unión de la toxina al globotriasilceramido (Gb-3), glicolípido receptor presente en la membrana plasmática de ciertas células eucariotas. Gb-3 se encuentra en las células glomerulares de riñón en humanos (CD77/Gb3) y un nuevo receptor de Stx se ha descrito en las criptas del intestino delgado de las células de Panteth. En este grupo de bacterias se han identificado otros factores asociados a su virulencia, como es el caso del pili HCP (Hemorrhagic Coli Pilus), al respecto de este pili se ha reportado que activa la expresión de citocinas proinflamatorias.

En relación con las cepas STEC, estas pertenecen a una gran variedad de serotipos y pueden presentar los genes para la expresión de toxinas tipo shiga (SLTX), se aíslan de animales y se han relacionado con cuadros de diarrea en humanos.32

  • Epidemiologia

EHEC es el agente responsable de brotes de gastroenteritis grave en los países en desarrollo de América del Norte, Japón y partes de Europa; la mayoría de los brotes de gastroenteritis por EHEC se deben al serotipo O157:H7, mientras que otros serotipos son de importancia médica en países en desarrollo. En México, aunque existen reportes del aislamiento de cepas O157:H7 de animales, su frecuencia en humanos es baja.33

En un estudio34,35 se observó la presencia de anticuerpos contra el LPS O157 en 20 % de una muestra de sueros de humanos y animales, frecuencia similar a la reportada en estudios realizados en EUA y Canadá en áreas en las que la bacteria es endémica, pero en las que la frecuencia de casos de CH, SUH y PT es muy baja.

Los datos referidos sugieren que los anticuerpos contra el LPS O157 son de tipo protector. Existen reportes del cruce antigénico entre el LPS O157 y el de otras bacterias incluidas algunas Salmonelas, esta podría ser una explicación de la baja incidencia de aislamiento de la bacteria en nuestro país.

Escherichia coli enteroinvasiva (EIEC)

Las cepas EIEC afectan la mucosa del colon y producen un cuadro disentérico similar, aunque menos severo del que produce Shigella dysenteriae tipo 1. EIEC difiere de otros patovares de E. coli, entre otros aspectos, por ser una bacteria intracelular obligada que no presentan flagelos ni factores de adherencia y por no fermentar la lactosa. La virulencia de EIEC se asocia a un plásmido de 220 kb que codifica para un sistema de secreción tipo III (T3SS) y un locus Mxi-Spa, requerido para la invasión, sobrevivencia celular y apoptosis de macrófagos.33

El primer paso del proceso de patogénesis de dichas cepas es la adherencia de las bacterias a las microvellosidades de la mucosa intestinal y posteriormente al borde en cepillo del enterocito. La bacteria es capturada e internalizada por las células M, estas células las presentan a los macrófagos en los que la bacteria estimula la apoptosis, por lo que al morir el macrófago son liberadas.

Las bacterias interaccionan con la célula intestinal que forma una vesícula en su membrana, lo anterior da lugar a que se facilite la penetración de la bacteria establecida y multiplicada en el interior de la célula intestinal. Por efecto de eventos de señalización intracelular, se activa la expresión en la bacteria de un sistema de secreción tipo III, este induce la polimerización de actina celular, lo que favorece el movimiento de la bacteria, para que a través de su migración por el citoesqueleto se internalice a las células adyacentes.

  • Epidemiología

EIEC presenta una distribución mundial y se ha reportado como causa frecuente de diarrea en Brasil, Estados Unidos y Europa. Estudios epidemiológicos realizados en México23,27 muestran que las cepas EIEC son poco frecuentes como causales de diarrea, identificándose preferentemente después del sexto mes de vida.

Escherichia coli enteroagregativa EAEC

En países tanto en desarrollo como desarrollados, EAEC es considerado un patógeno emergente que se reconoce como la causa más común de diarrea del viajero después de ETEC.32,36 EAEC puede colonizar los intestinos delgado y grueso y el paciente puede presentar una leve inflamación del colon. La diarrea causada por EAEC es aguda y en algunos casos persistente, acompañada de moco y sangre.

La característica fenotípica de EAEC es la adherencia llamada agregativa, en la cual están involucrados genes que se encuentran en el plásmido de virulencia (pAA).7,33 Estos genes codifican para fimbrias de adherencia agregativa (AAF), que presentan adhesinas agrupadas en la familia Dr y median la adherencia a la mucosa intestinal. En ensayos in vitro con células HEp-2 (Figura 1) forman un patrón de adherencia en forma de ladrillos apilados, llamado agregativo.

Las variantes AAF/I, AAF/II, AAF/III, Hda han sido identificadas en las cepas EAEC37 aunque se desconoce su receptor, se sabe que presentan una carga positiva que une las fimbrias al lipopolisacárido, cuya carga es negativa. Por otro lado, la presencia de una proteína llamada dispersina que se asocia al lipopolisicarido, enmascara la carga negativa de este y promueve la dispersión de EAEC a través de la mucosa intestinal, contrarrestando la agregación entre las bacterias.

Después de adherirse a la capa de moco intestinal, EAEC es capaz de penetrarla gracias a la actividad mucolitica de Pic, serina proteasa de la familia SPATE.38 El fenotipo de adherencia agregativo contribuye a la formación de una biopelícula sobre los enterocitos, lo que dificulta la eliminación de la bacteria. El daño a la mucosa ocasionado por las cepas EAEC se debe a la secreción de toxinas como Pet (Plasmid-encoded toxin), SPATE, cuyo blanco es la fodrina;39,40 la toxina es internalizada a la célula eucariota por endocitosis a través de un mecanismo mediado por clatrina, posteriormente Pet viaja hasta el retículo endoplásmico para después encontrarlo en el citoplasma. Otras tres toxinas han sido encontradas en el sobrenadante de EAEC, enterotoxina de Shigella 1 (ShET1), EAEST1 y Sat (SPATE identificado originalmente en UPEC), sin embargo, su papel en la patogénesis de EAEC no está claro.

  • Epidemiología

Numerosos estudios epidemiológicos de EAEC han sido realizados en varios países, un análisis global de los resultados muestra que EAEC es la causa de diarrea en 15 % de los niños que viven en países en desarrollo y en 4 % de los residentes en países industrializados. Este y otros estudios han determinado el papel de EAEC en enfermedades diarreicas en niños, adultos mayores y personas infectadas con VIH que viven en países tanto en desarrollo y como desarrollados.32

El tipo patógeno de EAEC, ha sido relacionado con diferentes tipos de diarrea. Estudios epidemiológicos en Perú, México, Brasil, India, Kenia e Israel asocian a esta bacteria con cuadros de diarrea persistente. Sin embargo, otros estudios en Bangladesh, Perú y Tailandia asocian a la misma bacteria con casos de diarrea aguda. A la fecha existen diferentes estudios realizados en ciudadanos americanos, españoles y canadienses que viajaron a países en desarrollo y presentaron diarrea. Estos y otros resultados ubican a EAEC como un patógeno asociado a diarrea del viajero después de ETEC.32,36

EAEC también es la causa de brotes de diarrea, en México se reportaron dos brotes de diarrea en los cuneros de un hospital pediátrico y en otras partes del mundo como la india, Serbia, Japón e Inglaterra.36

Escheichia coli de adherencia difusa (DAEC)

Este grupo en ensayos de adherencia en células HeLa y HEp-2 genera un patrón definido como adherencia difusa (Figura 1). Este patrón esta mediado por fimbrias (de la familia Dr y F1845) y adhesinas no fimbriales (Afa), colectivamente llamadas adhesinas Afa/Dr, estas dos moléculas ayudan a DAEC a colonizar el intestino delgado y han sido implicadas en diarrea en niños menores de 5 años, así como en infecciones del tracto urinario en adultos.41

Las adhesinas Afa-Dr interaccionan con el factor de aceleración de caída (DAF) ubicado sobre la superficie de las células epiteliales del intestino y del tracto urinario. La interacción Afa/DR con DAF dispara una cascada de señalizaciones intracelulares dependientes del calcio, cuyo resultado es la elongación y daño a las microvellocidades del borde de cepillo a través de la desorganización de componentes del citoesqueleto. Además, la interacción Afa/DR-DAF induce la secreción de IL-8 promoviendo la transmigración de polimorfonucleares (PMN) por medio del epitelio y la interacción de Afa/DR con PMN acelera la apoptosis celular y un decrecimiento de la fagocitosis por PMN (42).                                                                

Algunas subclases de las adhesinas Afa-Dr pueden interaccionar con CECAM (moléculas de adhesión relacionados con antígenos carcinoembrionario), familia de receptores encontrados en la superficie de membranas y en particular en acúmulos de lípidos. Esta interacción (Afa-Dr-CECAM) degrada enzimas involucradas en la absorción y secreción intestinal lo cual contribuye a la diarrea.41

A diferencia de otras E. coli patógenas, la patogénesis de DAEC se debe predominantemente a la interacción de las adhesinas Afa‑Dr con las células del hospedero. Existen reportes en cepas DAEC que refieren la presencia de Sat, otra toxina de la familia SPATE, con lesiones intercelulares que incrementan la permeabilidad celular. Hasta la fecha no existen otros sistemas de secreción u otros factores de virulencia identificados en cepas DAEC Afa-Dr.

  • Epidemiología

Existen pocos estudios que relacionen el patotipo DAEC con enfermedades gastrointestinales, observando que la susceptibilidad es dependiente de la edad, ya que se ha asociado a niños mayores de 5 años. En México se reportó la participación de este patotipo en cuadros de diarrea en niños mayas; estudios más recientes en Brasil con niños menores de 2 años encuentran una cierta prevalencia de DAEC en cuadros de diarrea. Las razones de este fenómeno relacionado con la edad se desconocen, así como los factores involucrados en la infección por DAEC.32

Escherichia coli asociada a infecciones extra intestinales (ExPEC)

El grupo ExPEC ha conservado la capacidad de mantenerse en la mucosa del intestino sin ocasionar trastornos al hospedero, tiene la habilidad de diseminarse y colonizar otros hábitats y de manera consecuente ocasionar infecciones extraintestinales.43

Escherichia coli Uropatógena (UPEC)

UPEC es responsable de entre 70 y 80 % de las infecciones del tracto urinario (ITUs) adquiridas en la comunidad y de 40 a 50 % de las ITUs de origen nosocomial. UPEC se agrupa dentro de las E. coli asociadas a infecciones extraintestinales (ExPEC) y comparte esta clasificación con los patotipos de E. coli que causan meningitis neonatal (NMEC). UPEC se considera un patógeno oportunista con capacidad de afectar la susceptibilidad del hospedero, a través de la producción de factores de virulencia que le permiten adherirse, colonizar y dañar al uroepitelio.44

En la actualidad, está bien documentado que, aunque las cepas UPEC se localizan en tracto gastrointestinal, son diferentes a las cepas comensales que forman parte de la biota intestinal. El análisis por serología en diferentes estudios refiere que los serogrupos O1, O2, O4, O6, O7, O15, O18, O25, O75, O83 y O175 son los que con mayor frecuencia se relacionan con la etiología de las ITU.

UPEC puede diseminarse por vía ascendente desde un foco infeccioso en la uretra anterior, mediante la producción de factores de virulencia diversos que contribuyen a su patogénesis. Además, produce una gran variedad de fimbrias o pili (tipo 1, fimbria P, fimbria S, fimbria F1C y Curli), estas fimbrias se unen eficientemente al uroepitelio y están codificadas por los operones fim, pap, sfa, foc y csg, respectivamente.

Las fimbrias producidas por cepas UPEC presentan variación de fase, es decir, se expresan o se reprimen dependiendo de los cambios en las condiciones ambientales de temperatura, osmolaridad, pH y disponibilidad de nutrientes. Estas características confieren a la bacteria una ventaja adaptativa, que permite mantener poblaciones mixtas de bacterias productoras y no productoras de fimbrias funcionales, y es así que incrementa la adherencia, coloniza e invade a los tejidos del hospedero de forma eficiente.44.

Las fimbrias requieren de la interacción de un receptor específico en la membrana del hospedero, favorecen el proceso de adherencia y el inicio de un mecanismo de invasión que permite la internalización de la bacteria dentro de compartimentos unidos a la membrana, similares a endosomas tardíos en células superficiales en sombrilla. El crecimiento de UPEC en el interior de las células, se restringe y la bacteria entra en un estado de quiescencia; sin embargo, puede salir de la célula, entrar a otras e iniciar una multiplicación descontrolada en el citosol. En UPEC se favorece la interacción entre bacterias y células, lo que representa un evento esencial para el desarrollo de comunidades bacterianas intracelulares (IBCs) formadoras de biopelículas en el uroepitelio.46

UPEC secreta toxinas como la α-hemolisina (HlyA),  factor necrotizante citotóxico-1 (Cnf1) y el factor de invasión del epitelio (IbeA), que se exportan a través de sistemas de secreción tipo I, II y III; lo que facilita la translocación de moléculas efectoras que actúan en sistemas de señalización celular durante la activación en la producción de citocinas pro y antiinflamatorias; asimismo, participan en el ensamble de fimbrias o pilis, en la activación de péptidos antimicrobianos y en la secreción de proteínas enzimáticas.

Otras toxinas que se secretan como proteínas autotransportadoras son las proteínas Sat, que se translocan a través del sistema secreción tipo V y poseen habilidad para inducir un efecto citopático en la célula hospedera. La expresión de Sat se asocia con daño renal en modelos murinos, se caracteriza por la disolución de la membrana del glomérulo, pérdida de las células epiteliales tubulares y vacuolización en el tejido renal.44,45,46

La proteína Tos (Type one secretion A) codificada por tosA es un miembro de la familia de proteínas RTX (Repeat-in-toxin), que están distribuidas en bacterias gramnegativas y se caracteriza por presentar regiones repetidas ricas en glicina y aspartato, cercanas al carboxilo terminal de la proteína y por contener un sistema de secreción tipo 1 (Type 1 secretion system, T1SS), esto permite la exportación de la proteína dentro del medio ambiente extracelular.

tosA (originalmente upxA) se encuentra en la isla de patogenicidad (PAI-CFT073-aspV) junto a los genes homólogos tolC, hlyB y hlyD. La presencia del captador de fierro (chuA, E. coli haem-utilization-gene) es característica en aislados tosA+ y sugiere su asociación con el linaje filogenético B2. Estos estudios apoyan a tosA como un marcador de virulencia en las cepas clínicas UPEC y representan un aporte a la investigación en la clínica médica.

En un estudio en el que se analizó la relación entre cepas UPEC y DEC, se identificó la presencia de genes de cepas de Escherichia coli enteroagregativa (EAEC), lo que les permitió a los autores proponer que este grupo de cepas DEC pudieran considerarse potenciales UPEC.

En el Hospital Infantil de México, Federico Gómez, se realizó un estudio prospectivo en el que se analizó la presencia de genes de virulencia de E. coli que causa diarrea en cepas aisladas de niños con IVU. Los resultados mostraron un gran número de cepas que presentaron genes de EPEC, ETEC, STEC y EAEC; en el mismo estudio se analizaron los serotipos de las bacterias que correlacionaron con los serogrupos UPEC de importancia epidemiológica (datos no publicados).

El objetivo fundamental del tratamiento de las ITU consiste en utilizar un antimicrobiano que garantice la erradicación del microorganismo responsable. En la actualidad se considera que lo que más beneficia a los pacientes es indicar el antibiótico más potente durante el periodo más breve, para lograr el objetivo de controlar la infección. La selección del antimicrobiano dependerá del agente causal, de los patrones de sensibilidad en la comunidad y en el medio hospitalario, y de las características del paciente (edad, género, embarazo, localización anatómica de la infección y condiciones de comorbilidad). Los factores relacionados con el antimicrobiano a utilizar incluyen su farmacodinamia, perfil de efectos adversos y facilidad en la administración.

En cepas clínicas UPEC de pacientes pediátricos, aproximadamente 80 % presenta multirresistencia a antibióticos que se utilizan para el tratamiento (Hernández et al. manuscrito en preparación). Los mecanismos involucrados en la multirresistencia son diversos y se encuentran en función de las características del antibiótico utilizado; así como de las características de las cepas bacterianas.

Se conocen varios mecanismos que confieren resistencia a cepas de UPEC, uno de ellos se relaciona con la pérdida de porinas pues reduce el paso del antibiótico a través de la membrana celular; también puede deberse a eventos de inactivación enzimática por la producción de β-lactamasas, alteración de la permeabilidad por expulsión activa del antibiótico del interior de la bacteria antes de que esta pueda tener un efecto; por modificación enzimática del antibiótico que cambia su topología y evita que interactúe con su sitio blanco, por mutaciones del sitio blanco que impiden que el antibiótico se una a su sitio de acción, por modificaciones ribosómicas que impiden al antibiótico unirse a este e inhibir la síntesis de proteínas o por efecto de la derivación metabólica al utilizar una enzima alternativa resistente para evitar el efecto inhibidor del antibiótico (inhibidores de folatos).

Los antibióticos β-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos) se utilizan como primera opción para el tratamiento de las ITU y su mecanismo de resistencia está asociado con frecuencia a la producción de enzimas [β-lactamasas-AmpC, metalo-β-lactamasas (MBL) y carbapenemasa (KPC)] que hidrolizan el anillo β-lactámico y lo inactivan. El surgimiento de cefalosporinas de tercera y cuarta generación resistentes a β-lactamasas dio origen al desarrollo de β-lactamasas de espectro extendido (BLEEs) como un mecanismo de resistencia bacteriana.

Las BLEEs más representativas en E. coli están codificadas por blaTEM, blaSHV y blaCTX y además ampCCMT, de las β-lactamasas-AmpC del tipo CMT. La resistencia mediada por BLEEs y enzimas modificadoras se facilita por la adquisición de plásmidos y transposones que promueven la expansión horizontal epidémica de genes de resistencia entre comunidades bacteriana.47,48

Los aminoglucósidos (gentamicina, kanamicina, trobamicina) se utilizan como segunda opción para el tratamiento de las ITU, las bacterias inactivan estos antibióticos porque sintetizan enzimas modificadoras que N-adenilan, N-acetilan los grupos amino y O-fosforilan los grupos hidroxilo que utilizan como cofactores donadores acetil-CoA y ATP respectivamente. Entre las principales enzimas modificadoras están la acetil-transferasa (codificada por los genes aacA), fosfatidil-transferasa (aph), adenil-transferasa (ant, aad), con afinidad específica por su sustrato (48).

  • Epidemiología de infecciones del tracto urinario (ITU)

Las infecciones del tracto o vías urinarias representan un serio problema de salud pública, anualmente se reportan 150 millones de casos en el mundo, aproximadamente 40 % de las mujeres y 12 % de los hombres presentan durante el transcurso de su vida, al menos un evento de ITU con síntomas. Desde hace varios años las infecciones de vías o tracto urinario, han ocupado los primeros lugares dentro de las 20 principales causas de morbilidad que se reportan en la República Mexicana.

En el 2016 se notificaron 4 106 966 casos con incidencia de 3,358.84, ambas por 100,000 habitantes. Las infecciones recurrentes (persistentes) del tracto urinario (IRTU) se presentan desde la infancia, lo anterior por el hecho de que hasta 8 % de los niños en edades desde uno y hasta doce meses presentan por lo menos una infección de vías urinarias.49 Por otro lado, diferentes estudios epidemiológicos señalan que aproximadamente la cuarta parte de las mujeres que se ven afectadas por ITU puede presentar una infección recurrente en un periodo de seis a doce meses. Una consecuencia importante de las ITU recurrentes, es que pueden conducir a alteraciones de la función renal.

Escherichia coli productora de meningitis neonatal(NMEC)

La meningitis neonatal presenta altas tasas de morbilidad y mortalidad y se ha comprobado que después de Streptococcus agalactiae (Grupo B), Escherichia coli es el segundo microorganismo relacionado con el padecimiento. Durante el embarazo en la mujer se produce mayor colonización por cepas con antígeno capsular K1. Estas cepas son las principalmente implicadas en la meningitis neonatal.

H. coli K1 es la variedad más común relacionada con meningitis neonatal (NMEC), pertenece principalmente al grupo filogenético B2 y en menor proporción al filogrupo D. La clona O18:K1:H7 se ha reportado a nivel mundial y otras como O83:K1 y O45:K1 solo en algunos países. En relación con los factores de virulencia de ECNM, se ha identificado que están codificados en el cromosoma y por material genético externo (plásmidos, Islas de Patogenicidad). Un hecho relevante respecto a este grupo de bacterias es el escaso conocimiento que se tiene en relación con la patogénesis de la enfermedad, lo que en gran medida influye en las altas tasas de morbilidad y mortalidad.50

Para entender el paso de las bacterias por la barrera hematoencefálica (BBB), se han desarrollado modelos in vitro con células endoteliales microvasculares del cerebro humano (HBMEC) y en animales de laboratorio. Al respecto se observó que para que esto ocurra se requiere de una bacteriemia severa, la adherencia e invasión de las bacterias a las células endoteliales y que la bacteria viable cruce la barrera hematoencefálica.

Estudios con diferentes cepas de E. coli K1 mostraron que componentes como la proteína de membrana externa (OmpA), las proteínas Ibe, AslA, TraJ y CNF1 interactúan con receptores específicos de HBMEC, lo que contribuye a la translocación de la bacteria por la BBB. La invasión de E. coli K1 al sistema nervioso central (CNC) ocasiona inflamación y alteraciones intracraneales como pleocitosis, ruptura de la BBB y daño neuronal. El tratamiento de los pacientes con meningitis neonatal debe realizarse con antimicrobianos, al respecto algunos comités recomiendan no utilizar como terapia empírica cefalosporinas de tercera generación, aztreonam o quinolonas con el objetivo de disminuir la resistencia bacteriana, así como la emergencia de enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEEs).

Las infecciones por E. coli con BLEE han experimentado importantes cambios epidemiológicos en los últimos tiempos.47,48 Estas enzimas confieren resistencia a un gran número de antibióticos de uso común, como penicilina, ampicilina, cefalosporinas de cualquier generación (excepto cefamicinas), aztreonam y en un porcentaje no desdeñable de casos, también a los betalactámicos asociados a inhibidores de betalactamasas, aminoglucósidos, tetraciclinas y cotrimoxazol. Este patrón de multirresistencia supone una dificultad terapéutica, que explica su asociación en numerosos estudios con mayor mortalidad, duración de la estancia hospitalaria y costo económico.

Referencias

1.- Bray J. Isolation of antigenically homogeneous strains of Bact. coli neapolitanum from summer diarrhea of infants. J Pathol Bacteriol 1945;57:239‑47.

2.- Neter E, Westphal O, Luderitz O, Needell M. Demonstration of antibodies against enteropathogenic Escherichia coli in sera of children of various ages. Pediatrics 1955;16:801-8.

3.- Levine MM, Bergquist EJ, Nalin DR, et al. Escherichia coli strains that cause diarrhoea but do not produce heat- labile or heat-stable enterotoxins and are non-invasive. Lancet 1978;1:1119-22.

4.- Holmes ELi JVMarchesi JRNicholson JK. Gut microbiota composition and activity in relation to host metabolic phenotype and disease risk. Cell Metab. 2012;16:559-64

5.- Chang DE, Smalley DJ, Conway T, et al. Carbon nutrition of Escherichia coli in the mouse intestine. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:7427-32.

6.- Tenaillon O, Skurnik D, Picard B, Denamur E. The population genetics of commensal Escherichia coli. Nat Rev Microbiol. 2010;8:207-17.

7.- Kaper JB, Nataro JP, Mobley HL. Pathogenic Escherichia coli. Nat Rev Microbiol. 2004;2:123-40.

8.- Olarte J, Varela G. A complete somatic antigen common to Salmonella adelaide, Escherichia coli-gomez, and Escherichia coli 0111:B4. J Lab Clin Med. 1952;40:252‑4

9.- Escobar-Páramo P, Clermont O, Bui H, et al. A Specific Genetic Background Is Required for Acquisition and Expression of Virulence Factors in Escherichia coli. Mol. Biol. Evol. 2004;21:1085–94.

10.- Chaudhuri RR, Henderson IR. The evolution of the Escherichia coli phylogeny. Infect, Gen Evol. 2012;12:214–26.

11.- Chakraborty A, Saralaya V, Adhikari P, Shenoy S, Baliga S, Hegde A. Characterization of Escherichia coli Phylogenetic Groups Associated with Extraintestinal Infections in South Indian Population. Ann Med Heal Scien Res. 2015;5:241-6.

12.- Clermont O, Bonacorsi S, Bingen E. Rapid and simple determination of the Escherichia coli phylogenetic group. Appl Environ Microbiol. 2000;66:4555-8.

13.- Cravioto A, Gross RJ, Scotland SM, Rowe B. An adhesive factor found in Escherichia coli belonging to the traditional infantile enteropathogenic serogroups. Microbiology 1979;6:3427-37.

14.- Giron JA, Donnenberg MS, Martin WC, Jarvis KG, Kaper JB. Distribution of the bundle-forming pilus structuralgene (bfpA) among enteropathogenic Escherichia coli. J Infect Dis 1993;168:1037–41

15.- Croxen MA, Finlay B. Molecular mechanisms of Escherichia coli pathogenicity. Nat Rev Microbiol 2010;8:26-38.

16.-Gill RK, Borthakur A, Hodges K, et al. Mechanism underlying inhibition of intestinal apical Cl/OH exchange following infection with enteropathogenic E. coli. J Clin Invest 2007;17:428‑37.

17.- Croxen MA, Finlay B. Molecular mechanisms of Escherichia coli pathogenicity. Nat Rev Microbiol. 2010;8:26-38.

18.- Fischer-Walker CL, Black RE. Diarrhoea morbidity and mortality in older children, adolescents, and adults. Epidemiol Infect 2010;138:1215–26.

19.- Ochoa TJ, Mercado EH, Ruiz J, et al. Frecuencia y patotipos de Escherichia coli diarrogénica en niños peruanos con y sin diarrea. Rev Peru Med Exp Salud Publica 2011;28:13-20.

20.- Flisser A, Velasco-Villa A, Martínez-Campos C, et al. Infectious diseases in Mexico. A survey from 1995-2000. Arch Med Res 2002;33:343-50.

21.- Mathewson JJ, Oberhelman RA, Dupont HL, Javier de la Cabada F, Garibay EV. Enteroadherent Escherichia coli as a cause of diarrhea among children in Mexico. J Clin Microbiol 1987;25:1917-19.

22.-Cravioto A, Tello A, Navarro A, et al. Association of Escherichia coli HEp-2 adherence patterns with type and duration of diarrhoea. Lancet 1991;337:262‑4.

23.- Estrada‐Garcia T, Lopez‐Saucedo C, Thompson‐Bonilla R, et al. Association of diarrheagenic Escherichia coli Pathotypes with infection and diarrhea among Mexican children and association of atypical enteropathogenic E. coli with acute diarrhea. J Clin Microbiol 2009;47:93–8.

24.- Dubreuil J. D. Enterotoxigenic Escherichia coli targeting intestinal epithelial tight junctions: An effective way to alter the barrier integrity. Microbial Pathogenesis 2017;113:129–34.

25.-Croxen MA, Finlay BB. Molecular mechanisms of Escherichia coli pathogenicity www.nature.com/reviews/micro 2010.

26.- Gupta S, Keck J, Ram P, Crump J, Miller M, Mintz E. Part III. Analysis of data gaps pertaining to enterotoxigenic Escherichia coli infections in low and medium human development index countries, 1984-2005. Epidemiol Infect 2008;136:721–38.

27.- Cravioto A, Reyes RE, Ortega R, Fernández G, Hernández R, López D. Prospective study of diarrhoeal disease in a cohort of rural Mexican children: incidence and isolated pathogens during the first two years of life. Epidemiol Infect 1988;101:123-34.

28.- Estrada-García T, Cerna JF, Paheco-Gil L, et al. Drug-resistant diarrheogenic Escherichia coli, Mexico. Emerg Infect Dis 2005;11:1306-8.

29.- Gyles CL. Shiga toxin-producing Escherichia coli: an overview. J Anim Sci 2007;85(13):E45-E62.

30.- Quilliam RS, Chalmers RM, Jones DL, et al. Seroprevalence and risk factors associated with Escherichia coli O157 in a farming population. Zoon Pub Health 2012;59:83-8.

31.- Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005;365:1073–86.

32.- Croxen MA, Law RJ, Finlay BB, et al. Recent Advances in Understanding Enteric Pathogenic Escherichia coli. Clin Microbiol Rev 2013;26:822–80.

33.- Callaway TR, Anderson RC, Tellez G, et al. Prevalence of Escherichia coli O157 in cattle and swine in central Mexico. J. Food Prot 2004;67:2274-6.

34.- Navarro A, Eslava C, Cravioto A, et al. Antibody response to Escherichia coli O157 and other lipopolysaccharides in healthy children and adults. Clin Diag Lab Immunol 2003 ;10:797-01.

35.- Navarro A, Eslava C, Cravioto A, et al. Common epitopes in lipopolysaccharides of different Enterobacteriaceae are associated with an immune response against Escherichia coli O157 in bovine serum samples. J Med Microbiol 2007;56:1447-54.

36.- Villaseca JM, Hernández U, Sainz-Espuñes TR, Rosario C, Eslava C. Enteroaggregative Escherichia coli an Emergent Pathogen with Different Virulence Properties; Rev. Latin. Microbiol 2005;47:140-59.

37.- Boisen N, Struve C, Scheutz F, Krogfelt KA, Nataro JP. New adhesin of enteroaggregative Escherichia coli related to the Afa/Dr/AAF family. Infect. Immun 2008;76:3281–92.

38.- Henderson IR, Czeczulin J, Eslava C, Noriega F, Nataro JP. Characterization of Pic, a Secreted Protease of Shigella flexneri and Enteroaggregative Escherichia coli. Infect Immun 1999;67:5587-96.

39.- Eslava C, Navarro-García F, Czeczulin JR, Henderson IR, Cravioto A, and Nataro JP. Pet, an Autotransporter Enterotoxin from Enteroaggregative Escherichia coli. Infect Immun 1998;66:3155-63.

40.- Villaseca JM, Navarro-García F, Mendoza-Hernández G, Nataro JP, Cravioto A, Eslava C. Pet Toxin from Enteroaggregative Escherichia coli Produces Cellular Damage Associated With Fodrin Disruption. Infect Immun 2000;68:5920-7.

41.- Servin AL. Pathogenesis of Afa/Dr diffusely adhering Escherichia coli. Clin. Microbiol. Rev 2005;18:264–92.

42.- Le Bouguénec C, Servin AL. Diffusely adherent Escherichia coli strains expressing Afa/Dr adhesins (Afa/Dr DAEC): hitherto unrecognized pathogens. FEMS Microbiol Lett 2006;256:185-94.

43.- Katouli M. Population structure of gut Escherichia coli and its role in development of extra-intestinal infections. Iran J Microbiol 2010;2:59-72.

44.- Flores-Mireles AL, Walker JN, Caparon M, Hultgren SJ. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options. Nat Rev Microbiol 2015;13:269–84.

45.- Lewis AJ, Richards AC, Mulvey MA. Invasion of host cells and tissues by uropathogenic bacteria. Microbiol spectr 2016;4:1-29

46.- Agarwal J, Srivastava S, Singh M. Pathogenomics of uropathogenic Escherichia coli. Indian J Med Microbiol 2012;30:141-9.

47.- Peleg AY, Hooper DC. Hospital-acquired infections due to gram-negative bacteria. N Engl J Med 2010;362:1804‑13.

48.- Franiczek R, Sobieszczanska B, Turniak M, et al. ESBL-producing Escherichia coli isolated from children with acute diarrhea – antimicrobial susceptibility, adherence patterns and phylogenetic background. Adv Clin Exp Med 2012;21:187–92.

49.- Anuario de Morbilidad 1984 -2016 Dirección General de Epidemiología DIE – INFORMACIÓN EPIDEMIOLÓGICA Secretaria de Salud.

50.- Xie Y, Kolisnychenko V, Paul-Satyaseela M, et al. Identification and Characterization of Escherichia coli RS218–Derived Islands in the Pathogenesis of E. coli Meningitis J Infect Dis 2006;194:358–64.

Cómo referenciar este artículo

Cómo referenciar este artículo