Enfermedad Tromboembólica Venosa en el Embarazo y Puerperio. Estrategia Tromboprofiláctica

Jesús Carlos Briones Garduño

Secretaría de Salud, Hospital General Eduardo Liceaga, Servicio de Ginecología y Obstetricia. Ciudad de México, México.

Manuel Díaz de León Ponce

Academia Nacional de Medicina, Ciudad de México, México.

Antonio Guerrero Hernández

Instituto Mexicano del Seguro Social, Hospital General de México. Ciudad de México, México.

Rubén Castorena de Ávila

Instituto de salud del Estado de México, Hospital Perinatal del Estado de México Josefa Ortiz de Domínguez, Unidad e Investigación en Medicina Crítica. Estado de México, México.

Leonardo Ramírez Arreola

Colegio de Ginecología y Obstetricia de Matamoros. Matamoros, Tamaulipas.

Carlos Gabriel Briones Vega

Instituto de Fertilidad y Genética. Ciudad de México, México.

 

Introducción

La denominación enfermedad tromboembólica abarca diferentes formas de trombosis. La embolia pulmonar y la trombosis venosa están indisolublemente unidas, considerándose parte de un mismo proceso: enfermedad tromboembólica venosa.1,2 La trombosis venosa profunda (TVP) es cinco veces más frecuente en la mujer embarazada que en la no gestante de igual edad.3 En el embarazo se incrementa la aparición de fenómenos trombóticos como causa importante de morbilidad y mortalidad maternas, pues aproximadamente 90 % de las embolias pulmonares derivan de una TVP en los miembros inferiores.4

El embarazo constituye, en sí mismo, un factor de riesgo para la ocurrencia de trombosis venosa según los tres mecanismos descritos en 1845 por el eminente patólogo Rudolf Virchow, que todavía mantienen su vigencia: hipercoagulabilidad, estasis venosa y daño endotelial.5,6

En 1975, un estudio sobre la base de diversos factores epidemiológicos y hallazgos patológicos resumió una historia natural para la enfermedad tromboembólica.7 La mayoría de los decesos se producen en las primeras horas (Figura 1).

En este grupo de temprana mortalidad solamente la profilaxis la disminuirá en forma significativa. De los que sobreviven y pueden acceder a un tratamiento adecuado, la mortalidad es del 6-10%, pero puede alcanzar el 25-30% en los casos no diagnosticados y no tratados. Las estadísticas actuales son similares a las publicadas en 1975, lo que demuestra lo poco que se ha avanzado en el diagnóstico temprano de esta patología. Se estima que aún hoy el 70% de los casos no son diagnosticados

La embolización proviene de miembros inferiores en un 90 %: región proximal (poplítea, femoral, iliaca, vena cava), de los cuales 50 % desarrolla TEP, de región distal (venas de pantorrillas), 40 % se disuelve espontáneamente, 40 % se   organiza y 20 % migra a la poplítea. De otras localizaciones 10 % procede de cavidades cardiacas derechas, TVP de miembros superiores, uterina, etc., y trombosis asociada a catéter, cuyo 12 % desarrolla TEP.

Los trombos en fase aguda se encuentran ligeramente adheridos al endotelio venoso y son fácilmente desprendidos por fragmentación. Los trombos en fase crónica tienen una adhesión firme al endotelio con oclusión parcial o total, presentan flujo venoso colateral, retracción del trombo con o sin revascularización total; 50 % cursa con hallazgos clínicos y a los 6 meses 50 % regresa a su apariencia normal. Con base en la rama de la arteria pulmonar ocluida pueden presentarse los siguientes síndromes clínicos: TEP masiva (más de dos arterias lobares o TEP difusa), TEP moderada a grande (submasiva sin infarto), TEP pequeña a moderada, infarto pulmonar y TEP recurrente o recidivante, que causa hipertensión arterial pulmonar y COR pulmonale.

El embarazo representa un estado protrombótico: aumenta de 2 a 200 % niveles de fibrinógeno y factores II, VII, VIII, X y XII; disminuye los sistemas de anticoagulación: proteína C y S; y en relación con el proceso fibrinolítico, incrementa PAI-1 (inactivador del plasminogeno tisular tipo 1)  y TAFI (inhibidor de fibrinolisis activado por trombina). Incrementan el riesgo de tromboembolismo venoso entre  0.05 y 1.8 % y la tasa de recurrencia de 1.4 a 11.1 %.8 Deben considerarse las siguientes condiciones trombofílicas: deficiencia de proteína C,  S y  antitrombina III, factor V (Leiden), mutación en el gen de protrombina (G20210A) (incrementa niveles de protrombina), mutación metiltetrahidrofolato reductasa (MTHDF C677T y A1298C) asociadas con hiperhomocisteinemia y mutaciones PAI y TAFI. (Tabla 1)9

Tabla 1.

Condiciones trombofílicas

 

Condición trombofílica

Incidencia general TV o TEV TV o TEV en embarazo o puerperio
Deficiencia AT (más trombogénica) 0.02 a 0.17 %

1 % en pacientes con TEV

Pronóstico de vida 50 % o TEV 50 % de TEV en el embarazo
APCR o factor V de Leiden 3 a 7 % mujeres de raza blanca Incidencia de 20 a 30 % con TEV APCR en 78 % con TEV.

Factor V de Leiden en 46 % con TEV

Valor predictivo (1:500)

Deficiencia de proteína C o S 0.14 a 0.5 % Se encuentra en 3.2 % de TEV Proteína S 0-6 %

Proteína C 3-10 %

Posparto:

Proteína S 7-22 %

Proteína C 7-19 %

Factor V de Leiden y PGM G20210A Valor predictivo 4.6:100

Prevalencia de TEV 9.3 vs 0 en grupo control

Hiperhomocisteinemia/MTHFR homocigoto (C677T/A1298C) 8-10 % en población sana Incrementa riesgo NA
APCR: Resistencia a la Proteína C activada

NA: No disponible

PGM: Mutación en el gen de protrombina

TV: Trombosis venosa

Factor V de Leiden: en 1993 fue reconocida una nueva causa de trombofilia hereditaria debida a una resistencia del factor V a la proteína C activada, la cual rompe el equilibrio procoagulación‑anticoagulación, predisponiendo a las trombosis venosas. En 1994 Bertina y colaboradores en el Hospital Universitario de Leiden (Holanda) demostraron que la sustitución de un aminoácido en posición 506 impide su degradación por parte de la proteína C activada. Representa la causa genética más común de trombosis venosa: aumenta riesgo siete veces en heterocigotos, 80 veces en homocigotos. Tiene una herencia mendeliana simple (50 % de descendencia), aumenta el riesgo en el embarazo, uso de anticonceptivos orales, terapia estrogénica, neoplasias, diabetes mellitus, inmovilización y cirugía. Se presenta entre 5 y 26 % de las pacientes con preeclampsia severa, eclampsia o HELLP10 y en cuanto al retardo en el crecimiento intrauterino, una prevalencia de 5 a 35 % (factor V de Leiden), de 2.5 a 15 % para protrombina (G20210A) y de 1 a 23 % para proteína S.11

Se consideran otros factores de riesgo como la obesidad, que se asocia a disminución del proceso fibrinolítico (incremento de PAI 1-PAI2 y TAFI). Dosis bajas de ASA disminuyen PAI 1 en el embarazo. La cirugía incrementa el riesgo de TEP fatal de 0.2 a 0.9 %. (para edad avanzada, historia de VTE, obesidad, insuficiencia cardiaca, parálisis y trombofilia).

La historia familiar se asocia a ocho veces el déficit de AT, siete a proteína C y dos a factor V de Leiden. Reposo prolongado, preeclampsia severa e insuficiencia útero placentaria. Tabla 212,13,14

Tabla 2.

Factores de riesgo

  Lindqvist et al            (N: 603) Danilenko-Dixon et al(N: 90) Anderson and Spencer (N: 1231)
Factores de riesgo moderados 2.0 edad > 40 años
Edad > 35 años 1.3 (1-1.7)
Embarazos
2 1.5 (1.1 – 1.9) 1.1 (0.9 – 1.4)
3 o máss 2.4 (1.8 – 3.1)
Tabaquismo 1.4 (1.1 – 1.9) 2.5 (1.3 – 4.7)
Gestación múltiple 1.8 (1.1 – 3.0) 0.4 (0.35 – 135.5)
Preeclampsia 2.9 (2.1 – 3.9) 1.0 (0.14 – 7.1)
Venas varicosas 2.4 (1.04 – 5.4) 4.5
Obesidad 1.5 (0.7 – 3.2) < 2
Cesárea 3.6 (3.0 – 4.3)
Hemorragia obstétrica 9.0 (1.1 – 71.0)
Factores de riesgo altos
Lesión medular >10
Cirugía abdominal > 30 minutos >10

Para motivos de valoración preoperatoria, el riesgo trombótico se cataloga en tres grados:

  1. Riesgo bajo: edad menor a 40 años, procedimiento menor.
  2. Riesgo moderado: procedimiento menor con anestesia general mayor a 30 minutos, edad mayor a 40 años.
  3. Riesgo alto: edad mayor a 40 años con factores adicionales, cirugía mayor o cirugía menor en mayores a 60 años con factores de riesgo adicional.

Procesamiento y liberación anormal del factor de Von Willebrand: en 1983 Mokae y colaboradores reconocieron multímeros ultra largos del factor de Von Willebrand  (ULVWF), que son reducidos por acción enzimática ADAMTS 13, proteasa (desintegrina y metaloproteinasa dependiente de  Zn2+ y Ca2+) descubierta por Furlan, la cual se activa en condiciones de baja resistencia iónica o alto shear stress (estrés oxidativo), induce un desplegamiento de la proteína y hace más accesibles los sitios proteolíticos de clivaje a la proteasa plasmática específica.

En sitios estenosados de la microcirculación dañada, inducen fragmentación anormal del factor de von Willebrand durante la fase aguda del SUH/PTT, mayor secreción de ULVWF por histamina, toxina siga, FNT alfa, IL8 e IL6 en embarazo. Tienen producción hepática, hasta el momento 1 de 19 enzimas identificadas.

Screening para trombofilia: debe realizarse bajo las siguientes condiciones: pacientes con historia de trombosis (idiopática o asociada a embarazo), toma de anticonceptivos orales, trauma, obesidad, cáncer; condiciones médicas subyacentes, pérdida fetal inexplicada en la semana 20 o mayor, preeclampsia severa o HELLP y retraso en el crecimiento intrauterino. 

Test básico: consiste en realizar las siguientes determinaciones: proteína C, proteína S, antitrombina III, proteína C activada o factor V de Leyden (mediante PCR), protrombina G20210a (mediante PCR), Acs, anticardiolipina IgG, IgM, anticoagulante lúpico y otras pruebas suplementarias posibles como homocisteína, otras mutaciones del factor V, niveles de proteína Z, niveles de PAI-1, polimorfismo de PAI-1/4G/5G, MTHFR, homocisteína y factores VIII, IX y X; con lo cual el costo del screening resulta prohibitivo.

La enfermedad tromboembolia venosa es de 4 a 6 veces mayor en el embarazo, 50 % de los casos ocurren en posparto y la mortalidad por EP es de  2 de 100,000 embarazos en Reino Unido y representa el 11 % de mortalidad materna en Estados Unidos.15, 16, 17 (Figura 2)

Warfarina: en el primer trimestre puede ser causa de aborto espontáneo y embriopatía warfarínica (retraso mental, atrofia óptica, cataratas, hipoplasia nasal, alteraciones óseas y de SNC), puede presentarse entre 4 y 5 % de los fetos expuestos. Atraviesa la placenta y produce anticoagulación fetal e incrementa el riesgo de hemorragia intracraneal. Se considera segura en la lactancia.19 La duración de tratamiento es de 4 a 6 semanas manteniendo un INR entre 2 y 3.20

Heparina cálcica: (FDA categoría C): vida media corta, administración subcutánea o en infusión. Requiere control de laboratorio con medición de TPT, reversión con protamina, no atraviesa placenta y no se secreta en leche materna. Ejerce efecto inhibiendo el factor IIa, lo cual inhibe actividad de protrombina. Induce trombocitopenia en aproximadamente 5 % de los pacientes. Osteoporosis en manejo prolongado. Dosis de 5000 UI SC cada 12 horas. La dosis moderada tiene efecto anti‑Xa. (0.1 a 0.3 U/Ml).20

Heparinas de bajo peso molecular (FDA categoría B): no atraviesa placenta y es segura para el feto. Su aplicación es subcutánea entre una y dos veces al día. Su uso es preventivo o terapéutico. Inhibe más efectivamente Xa que IIa, tiene una mejor biodisponibilidad, mayor vida media plasmática (o mayor actividad antifactor‑Xa), menor riesgo de osteoporosis, menor incidencia de HIC y se utiliza en TVP sin necesidad de monitoreo. (21,22,23)

Inhibidor del factor‑Xa. (Fondaparinux). (Categoría B FDA): aprobada por la FDA en cirugía ortopédica y tratamiento de VTE. Sin alteraciones en el feto ni fertilidad. Pocos datos en el embarazo.

Inhibidores de trombina (lepirudin, Bivalirudin, argatroban). (Categoría B FDA): no se dispone de datos clínicos adecuados en el embarazo.

Heparina y trombocitopenia: se presenta hasta en 3 % de las pacientes expuestos a heparina. Se agrupa en dos tipos:

  1. Tipo I. Pocos días después de la exposición, es autolimitada y generalmente benigna.
  2. Tipo II. Es de naturaleza autoinmune, asociada a trombosis arterial y venosa. Se presenta generalmente de 5 días a 3 semanas después de iniciar el tratamiento.

Una disminución por debajo de 150,000 plaquetas y 50 % debajo de la línea basas obliga a suspender la heparina. Paradójicamente más de la mitad de los pacientes con trombocitopenia presentan trombosis en los siguientes 30 días. El consenso recomienda realizar un recuento plaquetario al inicio del tratamiento y tres semanas después del mismo. Un decremento de menos de 100,000 plaquetas es una condición para discontinuar el tratamiento.24

Uso profiláctico, terapéutico en situaciones especiales

  1. Pacientes sin trombofilia ni TEV: justificada únicamente en términos de costo beneficio y en pacientes seleccionadas. Datos insuficientes que recomienden profilaxis farmacológica rutinaria durante la cesárea. La compresión neumática intermitente debe ser considerada en pacientes sometidas a cesárea con factores de riesgo.
  2. Pacientes con TEV previa: a) Historia de TEV idiopático debe de considerarse la profilaxis con HBPM o heparina cálcica, anteparto y seis semanas posparto. b) Historia de dos o más episodios de TEV, considerar profilaxis con HBPM o heparina cálcica anteparto y posparto. c) Historia de TEV y trombofilia debe recibir profilaxis con HBPM o heparina cálcica. d) Historia de TEV previo al embarazo debe recibir anticoagulación plena durante el embarazo.
  3. Pacientes con trombofilia: la evidencia es insuficiente para recomendar anticoagulación durante el embarazo en mujeres asintomáticas. Mujeres asintomáticas con déficit de AT o homocigotos para factor V de Leiden y PT G20210A deben recibir tratamiento con HBPM o HNF durante el embarazo.
  4. Pacientes con factores de riesgo: embarazadas que recibieron inductores de ovulación (hiperestrogenismo en primer y segundo trimestres, hiperémesis gravídica, deshidratación, reposo prolongado en cama, síndrome nefrótico, cirugía deben utilizar temporalmente compresión neumática intermitente o HBPM o HNF.

Diagnóstico de TEV: el diagnóstico clínico se sugiere con la elevación de la temperatura, sensación de pesantez y dolor en la pantorrilla, signo de Hommans (dorsiflexión del pie). Prueba de Lowenberg (inflado del manguito de presión arterial para provocar dolor), la cual rara vez se realiza, y con la presencia de flegmasía cerúlea dolens (principalmente en trombosis ileofemoral); consiste en un aumento de presión que obstruye el flujo arterial y produce necrosis tisular. Debe corroborarse con ultrasonido doppler venoso. Puede utilizarse venografia y angioresonancia.

Tromboembolia pulmonar: puede presentarse con o sin enfermedad pulmonar previa, lo cual representa mayor o menor repercusión clínica.

  1. Sin enfermedad pulmonar previa:
  • TEP masiva
  1. Inestabilidad clínica
  2. Obstrucción vascular mayor a 50 % o defecto de perfusión de nueve segundos
  3. Hipoxemia grave
  4. Hipocinesia regional de ventrículo derecho
  • TEP submasiva
  1. Estabilidad clínica
  2. Obstrucción vascular mayor a 30 % o defecto de perfusión mayor a 60 segundos
  3. Hipoxemia moderada
  4. Hipocinesia regional de ventrículo derecho.
  • TEP Menor
  1. Estabilidad clínica
  2. Obstrucción vascular mayor a 20 % o defecto de perfusión mayor a cinco segundos
  3. Sin hipoxemia
  4. Sin disfunción de ventrículo derecho
  5. Con enfermedad pulmonar previa:
  • TEP mayor
  1. Inestabilidad clínica
  2. Obstrucción vascular mayor de 23 %
  3. Hipoxemia grave (generalmente refractaria)
  4. Hipocinesia global de ventrículo derecho
  • TEP no mayor
  1. Estabilidad clínica
  2. Obstrucción vascular menor de 23 %
  3. Hipoxemia no refractaria
  4. Sin disfunción de ventrículo derecho

Signos y síntomas de TEP masiva, submasiva o mayor

Síntomas: disnea, dolor torácico anterior, síncope, choque

Signos: taquipnea, taquicardia, tercer ruido derecho, II P reforzado, hipotensión arterial, hipotermia, diaforesis, pulso alterado, cianosis, plétora yugular

Signos y síntomas de TEP menor

Síntomas: disnea, taquicardia transitoria, dolor pleurítico, palpitaciones, taquipnea, tos, expectoración, sibilancias

Signos: frote pleural

 

Estudios de laboratorio y gabinete para TEP

Electrocardiograma: trastornos de ritmo, principalmente taquicardia sinusal, hipertrofia de cavidades derechas con pb. Sobrecarga sistólica de ventrículo derecho, S1 Q3 T3.

Radiografía de tórax: signos característicos, derrame pleural, hipertensión pulmonar veno‑capilar

Gasometría: insuficiencia respiratoria tipo 1 o tipo 2.

Marcadores biológicos de trombosis: DIMERO D (tiene limitación por incremento en varios padecimientos). Troponinas cardiacas mayor a 0.01- 0.0, establecen defectos de perfusión. Péptido cerebral natriurético

Ecocardiograma. Gammagrama: en fases ventilatoria, perfusoria V/Q establecen criterios de probabilidad de acuerdo a la PIOPED

Tomografía helicoidal

Resonancia Magnética

Arteriografía pulmonar

Tratamiento de TEP

Apoyo orgánico específico cardiopulmonar con probable uso de asistencia mecánica ventilatoria, régimen fibrinolítico aprobado por la FDA con estreptoquinasa 250,000 UI en 30 minutos, seguido de 100,000 UI/h/24hrs. Uroquinasa 4,400 U/Kg bolo inicial seguido de 4,400 U/kg/12 a 24 horas y Alteplase 100 mg en infusión de 2 hrs. Preferir trombólisis intracoágulo. Trombectomía y valorar el uso de filtros de vena cava.

Referencias

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