El Origen del ser Humano y su Influencia en Salud y Enfermedad

Julio Granados Arriola

Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Ciudad de México, México.

Daniela Ruiz

Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Ciudad de México, México.

Susana Hernández Doño

Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Ciudad de México, México.

 

Evidencia lingüística del origen humano

Desde hace más de dos siglos se sabe que la comparación de la existencia de idiomas, o la evidencia histórica de estos, puede conducir a la identificación de lenguas extintas que existieron en la prehistoria. William Jones (abogado inglés) en 1786, trabajando en la India, notó similitud de las palabras en latín, griego y sánscrito, por lo que supuso que surgieron de una lengua común ya extinta; particularmente apreció que el origen y la terminación de los verbos es casi idéntico: ellos llevan en sánscrito bhár-anti, griego phér-onti y latín fer-unt, y descartó que tales similitudes fueran mera coincidencia. Más tarde, él mismo identificó un idioma que a la postre se conoció como indoeuropeo, el cual incluye la mayoría de los idiomas de Europa (excepto el vasco, el húngaro, el finlandés y el estonio), además asoció idiomas que van tan al este como al norte de India (kurdo, farsi, pashto, hindi, bengalí). Aún más importante, describió una explicación evolutiva de la diversidad lingüística 73 años antes de que Darwin propusiera la teoría evolutiva de la selección natural.

Lo que es sorprendente, es que dos siglos después del descubrimiento de Jones, la mayoría de los historiadores lingüistas todavía mantienen que el indoeuropeo representa el límite de la lingüística comparativa. Según este punto de vista ampliamente difundido, el cambio de lenguaje es tan rápido e implacable que después de alrededor de 6,000 años, convenientemente la edad del indoeuropeo, todo rastro de afinidad genética se pierde; de modo que incluso si el indoeuropeo alguna vez tuvo idiomas hermanos, simplemente no podría haber rastro de esta relación sobreviviendo en la actualidad.Todavía más sorprendente es que hace un siglo este punto de vista era conocido por ser incorrecto. A principios del siglo XX, Holger Pedersen, Alfredo Trombetti y otros, señalaron numerosos rasgos compartidos por el indoeuropeo y otras familias de idiomas, de los cuales los más destacados eran los pronombres M/T ‘Yo/tú’ y la oposición dual/plural expresada por los sufijos K/T. A esta gran familia, de la cual el indoeuropeo era solo una rama, Pedersen inicialmente la llamó nostrático. Después de un período de inactividad en la primera mitad del siglo XX, durante los años sesenta, el trabajo sobre el nostrático fue retomado por Vladislav Illich-svitych y Aron Dolgopolsky en Moscú. Una familia similar al nostrático ha sido propuesta por Joseph Greenberg, quien la llama familia euroasiática, incluye las familias indoeuropeo, urálico (húngaro y finlandés), altaico (turco, mongol y tungus), koreano, japonés, ainu, gilyak, chukchi-kamchatkan y eskimo-aleut. Además de la familia euroasiática, otras grandes familias fueron descubiertas en la segunda mitad del siglo XX, principalmente por Greenberg, cuyo trabajo taxonómico forma las bases del conocimiento sobre las relaciones entre los idiomas de África, Nueva Guinea y América. En la figura 1 se muestra la distribución de 12 familias, en las que Greenberg clasificó los aproximadamente 6,000 idiomas del mundo, cada una de ellas definida por un patrón específico. Mientras que la familia euroasiática, se caracteriza por los patrones de pronombres M/T ‘Yo/tu’, la familia amerindia se caracteriza por N/M y otras familias tienen patrones distintos a cualquiera de estas. Quizás el hallazgo más interesante es que incluso entre esta docena de familias, la mayoría antiguas, existen raíces extensamente compartidas que implican un origen común de todos los idiomas existentes. Trombetti, hace un siglo, aportó evidencia sólida sobre la monogénesis de los idiomas y recientemente Jon Bengtson y Merritt Ruhlen comprobaron su teoría con mejores recursos ahora disponibles. Ejemplos de raíces cuya distribución abarca de África a América son TIK ‘dedo, 1’; PAL ‘2’; AKWA ‘agua’; KAPA ‘abrigo, piel, corteza’.

Mientras para la mayoría de los historiadores esta teoría emergente es considerada un anatema, es claro que encaja con la evidencia genética y arqueológica sobre los orígenes humanos, de acuerdo con la que un grupo de humanos migraron de África y en un tiempo corto poblaron el mundo entero, sustituyendo a los habitantes anteriores como los Neandertales. Rastros de esta rápida expansión fuera de África y luego en el resto del mundo, pueden observarse en los registros arqueológicos, en el genoma del humano moderno y en los nuevos idiomas. Diversos investigadores han propuesto que fue el desarrollo de un lenguaje moderno el responsable directo de la expansión fuera del continente africano y la desaparición de las especies antiguas de humanos. Parece que el idioma humano y su correlación con la cultura fue la herramienta con la que los humanos anteriores, como los Neandertales, se vieron en desventaja.

La clasificación confusa de los múltiples grupos étnicos humanos

Genetistas de poblaciones, genetistas forenses y arqueólogos necesitan etiquetas para referirse a diferentes grupos sociales de seres humanos. Estas etiquetas difieren entre los campos e incluso dentro de ellos. Por ejemplo, en artículos sobre genética humana que describen la diversidad de ADN de un grupo que vive en Estados Unidos, cuyos ancestros migraron desde Europa, se refieren a ellos como: población estadounidense, caucásicos, americanos europeos o blancos.

A menudo, estas etiquetas étnicas disfrazan un gran problema de heterogeneidad biológica. Normalmente se otorga etnicidad basada en afiliación continental indígena, color de piel, miembro de un grupo definido por motivos histórico‑religiosos y geografía actual, por lo que un donador de ADN puede pertenecer simultáneamente a una gran cantidad de categorías. Entonces, cuando distintas poblaciones son comparadas en estudios genéticos, el nivel de clasificación en diferentes muestras puede ser desigual.

En general, el método predeterminado más adecuado para la clasificación es utilizar información geográfica, en lugar de etiquetas nacionales, culturales o fenotípicas.

Comprensión de los fenotipos y las enfermedades

Todos los genes presentes en los organismos vivos en la actualidad derivan de ancestros que pueden ser rastreados por billones de años. Todas estas características se forman a partir de los retos ambientales enfrentados por cada uno de los organismos y por sus ancestros. Puesto que el ser humano comparte un ancestro común con cada especie en el planeta, tiene sustento realizar análisis comparativos; es este patrimonio evolutivo compartido con otras especies lo que hace tan poderosos los modelos experimentales.

Al identificar segmentos de ADN cuya semejanza entre dos especies es mayor a lo que podría esperarse por casualidad, pueden identificarse regiones cuya evolución se confirma por la necesidad de realizar una función específica. En otras palabras, un gen se caracteriza, además de su secuencia, por la función que ejerce dentro del organismo y sobre todo por el desarrollo evolutivo de ese gen. Este enfoque, llamado huella filogenética puede extenderse al examinar la evolución de genomas de primates y su comparación con el genoma humano.1

Debemos comprender que el pasado no es simplemente algo que sucedió, y está empaquetado y estudiado por sí mismo, sino considerarlo como la fuente del presente. El presente solo debe verse como otro pequeño escalón en la construcción de este pasado. Una perspectiva evolutiva no responde simplemente a la pregunta ¿qué sucedió en el pasado?, sino también a ¿por qué el presente es como es?

Una vez que entendemos que las diferencias obvias entre las apariencias de las personas pueden ser indicadores poco confiables de los orígenes biológicos, comenzamos a apreciar los otros factores que han moldeado y continúan dando forma a la biología humana. La interacción de los humanos y sus entornos pasa a primer plano, al igual que la comprensión de la adaptabilidad humana frente a la gran variabilidad en los entornos habitados.

Los rasgos fenotípicos de los seres humanos, ya sea el color de la piel, la altura o los trastornos como la diabetes, están controlados por una combinación de factores tanto hereditarios como ambientales, y procesos estocásticos moleculares y de desarrollo. Los rasgos más fáciles de analizar genéticamente son los que están determinados en gran parte por genes únicos, llamados rasgos mendelianos. Sin embargo, muchos de los rasgos fenotípicos que más interesan tanto al antropólogo como a los médicos no son tan simples, ya que se rigen por interacciones entre eventos fortuitos, genes múltiples y el medio ambiente; desentrañar estas interacciones ayudará a comprender enfermedades complejas.

El conocimiento de nuestro pasado permite predecir frecuencias de las variantes genéticas involucradas en un rasgo dado y elegir la mejor estrategia para encontrarlas: qué poblaciones elegir y en qué segmentos del genoma concentrarse. Aunado a esto, una perspectiva evolutiva ayuda a comprender y predecir qué individuos responderán mejor a cada terapia y cuál es la mejor manera de enfocar los recursos limitados de evaluación. Finalmente, los genes de importancia médica son sitios de selección pasada, y los análisis evolutivos de la diversidad humana pueden ofrecer un atajo para identificar estas regiones importantes del genoma.

Regulación de la expresión genética

Si bien casi todas las células humanas contienen un complemento de genes, solo un subconjunto de estos se expresa en cualquier tipo de célula, en un momento dado. Sin embargo, el ADN que contiene genes no expresados en un tipo de célula dado no es eliminado de la célula.

La regulación cuantitativa, espacial y temporal de la expresión de genes es un proceso complejo que involucra interacciones de un gran número de factores celulares, la evolución ha explotado cada etapa del proceso de expresión génica como una oportunidad para la regulación. Por ejemplo, vías alternativas de corte y empalme, que utilizan diferentes exones dentro de un gen, pueden producir diferentes formas de proteínas con distintas funciones, o incluso, bajo ciertas condiciones, proteínas no funcionales.

Polimorfismos clásicos

El sistema de grupo sanguíneo ABO, descubierto en 1900 por Karl Landsteiner, fue el primer polimorfismo genético humano definido a cabalidad. Se detectó serológicamente que los glóbulos rojos portan antígenos en sus superficies, que pueden reaccionar con anticuerpos específicos transportados en el suero. Dos antígenos, A y B, subyacen al sistema ABO, y los individuos llevan en su suero anticuerpos contra los antígenos que no poseen. Mezclar muestras de suero sanguíneo hace que las células se aglutinen y revelen los antígenos que llevan las células sanguíneas.

Estos y otros métodos inmunológicos similares se usaron posteriormente para detectar variantes específicas de las inmunoglobulinas, proteínas del sistema inmune que se encuentran en el suero o el plasma; ​​también ocurrió así en otro sistema extremadamente polimórfico de antígenos presentes ahora en leucocitarios humanos (HLA), analizado desde finales de la década de los cincuenta. Las proteínas HLA se expresan en la superficie de las células mononucleares y son de gran importancia en el rechazo o tolerancia al trasplante de órganos (de aquí su nombre de histocompatibilidad).

Con la introducción de la electroforesis de proteínas, se hicieron disponibles más marcadores mediante la separación de proteínas en un campo eléctrico en función de su tamaño y carga eléctrica derivada de la secuencia de aminoácidos. La base molecular de muchos de estos polimorfismos “clásicos” a nivel de ADN es ahora conocida y existen nuevos métodos basados ​​en PCR para su detección.

Medidas de desequilibrio de ligamiento (LD)

La medida más antigua y simple de LD se define como la diferencia entre la frecuencia observada de un haplotipo y la frecuencia esperada (basada en las frecuencias observadas) suponiendo que los alelos se segregan aleatoriamente. Para dos loci, el alelo A y el alelo B, la frecuencia observada del haplotipo AB (alelo A en combinación con el alelo B) viene dada por PAB. Bajo segregación aleatoria, la frecuencia esperada del alelo B. La medida de LD de Lewontin es, por lo tanto: D = PAB-PA * PB

Si D es significativamente diferente a cero, según se evalúa usando una prueba estadística (prueba exacta de Fisher) se dice que existe LD.

Aunque esta simple medida es intuitivamente atractiva, su dependencia a las frecuencias alélicas significa que las comparaciones de diferentes valores de D tienen una utilidad limitada. La medida [D’], que es el valor absoluto de D dividida por su valor máximo posible, dadas las frecuencias de los alelos en los dos loci, es mejor. Tiene la propiedad útil de que [D’] = 1, dos alelos no se han separado por recombinación durante el historial de la muestra que se analiza. Este caso se conoce como LD completa y se observan, máximo, tres de los cuatro posibles haplotipos de dos loci.

Otra medida, r2, el cuadrado del coeficiente de correlación entre los dos loci, se obtiene dividiendo D2 por el producto de las cuatro frecuencias alélicas en los dos loci. Tiene algunas propiedades útiles que lo han hecho popular al comparar LD en estudios de asociación de enfermedades, r2 = 1 (conocido como desequilibrio perfecto) si, y solo si, los alelos no se han separado por recombinación, y tienen la misma frecuencia de alelos; r2 está menos sobreestimado con muestras pequeñas que [D’].

Cambios genéticos que nos convirtieron en humanos

La evidencia morfológica, tanto en fósiles como en las especies existentes, muestra que el ser humano es un mamífero, perteneciente al orden taxonómico de los primates y su relación más cercana es con el chimpancé, el bonobo, el gorila y el orangután.

Los 8 millones de años de evolución homínida desde que humanos y chimpancés compartieron un ancestro común se caracterizaron primeramente por la locomoción en bipedestación y después por el incremento ostensible del tamaño cerebral.

Los cariotipos de ser humano y de otros simios son similares, pero difieren en varios aspectos, de los cuales el más significativo es la reducción en el número de cromosomas, de 48 a 46, como un resultado de la fusión cromosómica en el linaje homínido.

Comparaciones moleculares entre especies de simios mediante la hibridación ADN‑ADN y el análisis filogenético de las secuencias de ADN revelan que los humanos y los chimpancés están relacionados más estrechamente entre sí que cualquiera de ellos con el gorila.

El tiempo que humanos y chimpancés compartieron un ancestro común puede calcularse mediante la comparación molecular entre estas dos especies y a partir de ahí pueden conciliarse con las estimaciones derivadas de fósiles del momento del evento de especiación, aunque la precisión requiere “calibrar” el reloj molecular.

Identificar los cambios genéticos claves involucrados durante la evolución homínida puede realizarse de dos maneras:

  • Definiendo fenotipos humano‑específicos, como el lenguaje, e investigando sus bases genéticas
  • 2) Identificando todos los cambios genéticos y viendo cuales son de importancia funcional

La búsqueda de genes involucrados en el habla ha identificado un gen, FOXP2, que cuando muta causa trastornos de deterioro del lenguaje y parece que sufrió un barrido selectivo debido a una selección positiva para una nueva variante que actuó a favor en el humano.

Origen de los humanos modernos

La información sobre los orígenes humanos modernos proviene de fósiles, restos arqueológicos, estudios de la variación genética humana moderna y, en cierta medida, del análisis del ADN antiguo.

Los fósiles que datan del tiempo aproximado de la división chimpancé / humano, hace alrededor de entre 5 y 7 millones de años, se han descrito recientemente en varios lugares de África; muestran algunas características que los ubican en la línea humana, incluida la marcha erguida. La investigación continúa y habrá que esperar el desenlace.

Se conocen varias especies homínidas de África entre aproximadamente 4 millones de años y la aparición del Homo hace 2 millones de años. La mayoría pertenecen al género Australopithecus, pero hay otros homínidos con filiaciones inciertas. Los Australophitecus posteriores, como A. habilis, están asociados a herramientas de piedra Oldowan.

La primera especie Homo, H. erectus, apareció hace 1.9 millones de años en África y exhibió una altura y peso similar a los humanos modernos, pero un cerebro más pequeño; H. erectus, asociado a la adquisición de la tecnología en algunos lugares, se extendió rápidamente en gran parte del Viejo Mundo, incluyendo Georgia, Indonesia y China.

Se conocen varias especies Homo posteriores, que incluyen heidelbergensis, neanderthalensis y sapiens, y aunque sus relaciones aún se debaten, están asociadas a varios conjuntos arqueológicos diferentes.

La morfología humana moderna se encuentra por primera vez en África hace 130 mil años, pero solo sustancialmente después (probablemente después de 50 mil años) en otras partes del mundo.

Estas observaciones llevaron al desarrollo de varias hipótesis sobre los orígenes de los humanos modernos, dos de los cuales fueron los modelos multirregionales y la teoría de que todos salieron de África.

La diversidad genética para la mayoría de los loci es más alta en África que en otros continentes, lo que es consistente con un período de evolución más largo en África, o un tamaño de población más grande.

La mayoría de las filogenias de los loci individuales muestran una raíz en África y un subconjunto de linajes en otras partes del mundo; esto se ve particularmente claro en las geogénesis a partir del mtDNA y del cromosoma Y; tales resultados implican un origen africano para todos nuestros antepasados.

Evidencia a partir de los grupos sanguíneos y del CCR5

Bajo condiciones neutrales, la variación en las frecuencias alélicas entre poblaciones está determinada por la deriva, que afecta a todos los loci en la misma población por igual. La selección de equilibrio que, por ejemplo, puede actuar a través de la ventaja de heterocigotos o selección dependiente de la frecuencia, favorece el mantenimiento de dos o más alelos en la población y por lo tanto una gran diversidad, pero si se favorecen los mismos alelos en todas las poblaciones, Fst será baja.

Bamshad y sus colaboradores secuenciaron aproximadamente 1 kb de ADN del extremo 5’ de CCR5 en 400 cromosomas con una distribución mundial. Descubrieron que la diversidad es alta, alrededor de tres veces el valor promedio, la evidencia de una desviación de la neutralidad indica un exceso de alelos de frecuencia intermedia. Una red de haplotipos reveló dos grupos principales de haplotipos separados por siete pasos mutacionales, que los autores estimaron que correspondían a un tiempo de divergencia hace aproximadamente 2.1 millones de años.

Las consecuencias funcionales de los polimorfismos identificados en la región CCR5 5’ son desconocidas, y es posible que estén en desequilibrio de ligamiento con polimorfismos en otro gen, pero CCR5 ha sido un objetivo de selección de receptores. La interpretación más interesante de estos resultados sería, por lo tanto, que ha sido un objetivo de selección de equilibrio en el pasado.

En contraste con la selección de balance, la selección direccional, actuando en un subconjunto de poblaciones, conducirá a altas frecuencias de diferentes poblaciones. La diversidad dentro de cualquier población puede ser baja, pero un ejemplo claro de compensación es proporcionado por el grupo sanguíneo Duffy (distinto del grupo sanguíneo ABO).

El antígeno Duffy (FY) se detectó por primera vez serológicamente y se identificaron tres alelos principales, A, B y O. El alelo FY*O muestra el valor más alto en la mayoría de las poblaciones de África subsahariana y fuera de África. Además, el alelo FY*A muestra una fijación cercana en el este de Asia y el Pacífico, por lo que el alelo ancestral FY*B se ha perdido en gran parte del mundo. La base molecular de esta variación se entiende ahora.

El gen del receptor antigénico Duffy para las quimiocinas (DARC) codifica una proteína de la superficie celular que se expresa en muchos tejidos, incluidos los glóbulos rojos, los riñones, el bazo y el cerebro. La diferencia FY*A/FY*B se debe a una sustitución G/A en la posición 625 que conduce a una sustitución Gly/Asp en el aminoácido 44. Las personas con el genotipo FY*O/O carecen del producto del gen DARC en los eritrocitos porque una sustitución de T a C 46 pb cadena arriba del factor de transcripción evita la unión de este factor y, como consecuencia, suprime la transcripción en las células eritroides, pero no en otros tipos de células. Esta mutación ha surgido en un fondo FY*B.

Las personas que carecen del producto del gen DARC en sus glóbulos rojos son completamente resistentes a la infección por el parásito de la malaria plasmodium vivax, lo que sugiere que la alta frecuencia de FY*O en África es una respuesta a la selección de resistencia a esta forma de malaria.

La casi-fijación del alelo FY*A en algunas poblaciones de Asia también conduce a un alto valor de Fst para este alelo, lo que aumenta la posibilidad de que también se haya propagado debido a la selección. En este caso, el mecanismo de selección no se conoce, y existe la posibilidad de que esta actúe en un locus cercano en LD; sin embargo, generalmente se asume que la mutación FY*A es el objetivo de la selección.

Se observó una disminución similar de Fst con la distancia a lo largo del cromosoma y se encontraron dos regiones de baja diversidad, una que abarca el gen DARC y la otra 3′ al gen, pero estaban separadas por una región de diversidad normal. Los valores de D de Tajima no fueron significativos cerca del gen, pero además en la dirección 3′ se encontraron valores significativamente positivos, lo que indica un exceso de alelos de frecuencia intermedia. La variación cerca del gen DARC no es consistente con la selección direccional simple fuera de África, pero tal vez podría explicarse por formas más complejas de selección.

Análisis a partir de la agricultura

La examinación de restos arqueológicos revela evidencia directa e indirecta de actividad agrícola. Existen al menos cuatro tipos de evidencia:

  1. Huesos humanos: se obtiene evidencia a partir de dientes, enfermedad y química ósea.
  2. Huesos animales: se observan datos de domesticación.
  3. Restos de plantas: estos no se preservan tan bien como los restos animales y humanos, pero se han encontrado maneras de estudiar plantas encapsuladas en aceite congelado, dentro de cuevas, semillas carbonizadas, entre otros.
  4. Culturas asociadas: mediante el estudio de utencilios, arte, arquitectura y los diseños de asentamiento.

Poblamiento de América

El continente americano fue el último continente en habitarse hace aproximadamente 40 mil años. Se han propuesto dos rutas de migración, una por tierra y otra por mar, a través del estrecho de Bhering, situado entre Siberia y Alaska. En aquel entonces esa región no estaba cubierta por hielo, pero era probablemente una tundra. Esta teoría se debate por el clima en el norte del continente americano que en aquella época era un glaciar y se sugiere la existencia de un pasaje que desde Canadá hasta Montana.

Los fósiles humanos aportan información muy importante para determinar los tiempos en que poblaron América. Existe un complejo cultural llamado Clovis, encontrado en Nuevo México, que se piensa que fue un grupo caracterizado por la caza debido al gran número de puntas de lanza encontradas en el lugar.

Los análisis genéticos sugieren que las poblaciones nativas americanas son muy parecidas a las poblaciones del norte de Asia, consistente con la teoría de la entrada a América por el estrecho de Bhering.

Cuando fue posible realizar el análisis molecular de la variación del mtADN, una de las primeras aplicaciones fue investigar la diversidad dentro de los nativos americanos. La mayoría (> 95%) de los mtADN caen en uno de cuatro haplogrupos distintos; dado que estos fueron los primeros identificados, se designaron A, B, C y D. Estos haplogrupos se asocian a variantes de la región de codificación característica; las distribuciones y los tiempos del ancestro común más reciente (TMR CAs) de los haplogrupos han sido de considerable interés. Se debe recordar que una TMR CA no da fe de una migración, pero la TMR CA de un linaje compartido entre dos configuraciones regionales debe ser anterior a una migración entre ellas.

Aunque se encuentra una variación sustancial entre las muestras de poblaciones individuales, debido a las diferentes contribuciones de los linajes fundadores, la posterior deriva genética y la mezcla y el error, por el tamaño pequeño de la muestra, todavía puede discernir un patrón general. Las poblaciones esquimal‑aleutas tienen en su mayoría altas frecuencias de A y algunas tienen una proporción significativa de D; el Na-Dene muestra principalmente A, y los amerindios tienen una distribución más pareja de los cuatro haplogrupos. Fuera de las Américas, los haplogrupos A, C y D son comunes en Siberia y gran parte del este de Asia, mientras que el haplogrupo B se encuentra en las partes más al sur de Asia oriental, pero es raro en Siberia.

Población del pacífico

El origen último de los individuos que habitan las islas del Pacífico, como todos los demás humanos modernos, se encuentra en África. No hay duda de que los antepasados ​​de los isleños del Pacífico también habrían tenido que pasar por Asia continental para llegar ahí; sin embargo, aquí los diferentes modelos para los orígenes del Pacífico divergen.

Thor Heyerdahl sugirió que los primeros colonos en el Pacífico habrían sido del este, en algún lugar de Sudamérica. Él respaldó su hipótesis tomando el paso inusual de navegar una embarcación similar a la hecha por los nativos americanos de las Américas a la Polinesia, para demostrar que se podía hacer. A la deriva con los vientos predominantes del oeste, Heyerdahl argumentó que la colonización del Pacífico desde el oeste tendría que haber sido llevada a cabo bajo estos vientos. También presentó como evidencia el probable origen estadounidense de algunos importantes cultivos del Pacífico, y las similitudes entre los diseños de revestimiento de piedra en los monumentos de Polinesia y América del Sur.

El origen estadounidense del camote se ha confirmado desde entonces, sin embargo, frente a la abrumadora evidencia de los orígenes asiáticos de las lenguas y culturas del Pacífico, las interpretaciones más recientes de esta conexión han sugerido contactos comerciales prehistóricos limitados entre los polinesios y los nativos americanos.

Los orígenes últimos, digamos hace 45 mil años, de linajes genéticos de cualquier fuente de población, serían de Asia continental. Sin embargo, de 29 a 6 mil años atrás, los orígenes próximos de los linajes genéticos derivados de colonos o agricultores originales se encontrarían en Oceanía o Asia continental, respectivamente. Por lo tanto, debemos considerar no solo el origen geográfico de un linaje, sino también su tiempo de origen.

Los linajes maternos y paternos predominantes en la remota Oceanía parecen tener un origen en Wallacea, que es anterior a la expansión de la agricultura en esta región. No obstante, además de estos linajes, hay contribuciones de fuentes de la isla del sudeste asiático y de Nueva Guinea, lo que indica que los pobladores iniciales de las islas remontadas del Pacífico eran una población mezclada con al menos tres fuentes de información genética.

Efecto del mestizaje

Las poblaciones tienen la posibilidad de mezclarse, generando unas híbridas. A este proceso de mezcla se le conoce como mestizaje y es una consecuencia genética común del encuentro de poblaciones. El uso del término mestizaje se reserva para la formación de poblaciones híbridas que antes estaban aisladas una de la otra.

Al estudiar la genética de poblaciones modernas, no solo se detectan las mezclas establecidas durante su primer contacto, si no también la suma del flujo de genes desde el primer contacto hasta la actualidad.

El proceso de mestizaje da forma a la diversidad genética de distintas maneras. Detectar el mestizaje genéticamente depende de qué tan diferenciadas son una de la otra, las poblaciones fuente. En un mismo genoma, algunos alelos pueden tener ancestría en una población parental, mientras que otros alelos pueden tener su ancestría en otra población. Entonces, el estimado del grado de mestizaje de una población solo puede ser un promedio de mestizaje entre los genomas individuales dentro de ella.

El mestizaje genético no es la única consecuencia del encuentro de poblaciones. Estos eventos tienen un impacto significativo sobre la vida cultural de las poblaciones implicadas. Los lingüistas llaman a las lenguas nativas resultado de la mezcla de dos lenguas parentales “criollas”, por ejemplo, el cajún hablado en Luisiana es una lengua derivada del francés y de dialectos de los esclavos africanos. La criollización es un proceso raro, lo mas común es que se incorporen caracteristicas de un idioma en las bases más dominantes de otro.

La prevalencia de enfermedades es claramente distinta entre poblaciones ancestrales. Una consecuencia obvia de mestizaje es que en la población híbrida la prevalencia de desórdenes mendelianos sea un promedio de la prevalencia de estos en cada una de las poblaciones ancestrales. Dado el grado de variación de mestizaje entre individuos en una población mestiza, se puede encontrar que la proporción de mestizaje se relaciona con la susceptibilidad a ciertas enfermedades más prevalentes en una u otra poblaciones ancestrales. Por ejemplo, se ha demostrado que indios Pima no diabéticos tienen en promedio el doble de genes europeos que los miembros diabéticos de la población.

Métodos de detección

Los métodos basados en la frecuencia alélica fueron los primeros que se desarrollaron para analizar el mestizaje. En un escenario donde dos poblaciones ancestrales no comparten ningun alelo, cada uno en la población híbrida se puede asignar a una de las poblaciones ancestrales para calcular la proporción de mestizaje otorgado por ambas partes, simplemente contando el número de alelos de cada una. Sin embargo, que no compartan ningun alelo es raro, lo más común es que se encuentren frecuencias distintas de un mismo alelo en diferentes poblaciones.

Entonces para cualquier alelo, si sabemos su frecuencia en una población ancestral A y B (PA y PB) y en la población híbrida (PH), podemos estimar la proporción (M) en que la población ancestral (A) contribuyó al mestizaje con la ecuación: M = (PH-PB)/(PA-PB). Este método asume que las frecuencias alélicas son conocidas sin factor de error, no toma en cuenta los diferentes niveles de precisión asociados a cada individuo. Esto puede tomarse en cuenta promediando las diferentes estimaciones de acuerdo con su nivel de precisión, juzgadas por su varianza.

Calcular las frecuencias alélicas precisas en estas poblaciones ancestrales requiere un tamaño de muestra amplio. De lo contrario, escoger ADN de poblaciones más modernas como análogos de poblaciones ancestrales puede tener un efecto dramático en las estimaciones de mestizaje.

Una alternativa para el cálculo de la proporción de mestizaje de la información sobre la frecuencia alélica es la transformación de esta información en una medida de distancia genética, entre la población híbrida y la ancestral. Entre más pequeña sea la distancia, mayor ha sido la contribución de esa población ancestral a la híbrida.

Recientemente, se ideó un método basado en simulaciones coalescentes que permite la deriva génica en poblaciones híbridas y ancestrales para ser incorporadas en una estimación de mezcla basada en la similitud. Este método, denominado LEA, tiene la ventaja adicional de permitir la estimación simultánea de las proporciones de la mezcla y el tiempo transcurrido desde el evento de esta. El método se ha aplicado recientemente a la cuestión de las contribuciones relativas del Paleolítico y el Neolítico a las poblaciones europeas modernas.

Métodos tomando en cuenta información molecular

Es más probable encontrar haplotipos en la población híbrida que no coincidan en ninguna población ancestral si se utilizan datos de ADN que si se usan marcadores proteicos. En la ecuación anterior, tanto PA como PB son cero, por lo que este haplotipo ‘privado’ se ignora en los cálculos posteriores. ¿Cómo podemos tener en cuenta los haplotipos cuando se estiman las proporciones de mezcla? Un haplotipo novedoso puede no estar presente en las poblaciones ancestrales por una de estas dos razones:

1) Se ha perdido de una población ancestral por deriva génica o muestreo

2) Se ha derivado de un haplotipo ancestral por mutación desde el evento de mezcla.

Por lo tanto, debemos decidir qué población ancestral es más probable que haya derivado el nuevo haplotipo. Esto requiere una consideración sobre cuáles son los haplotipos ancestrales más probables y sobre su frecuencia dentro de cada población ancestral. El principio de parsimonia dicta que los haplotipos ancestrales más probables son los que tienen el menor número de pasos mutacionales fuera del nuevo haplotipo. En consecuencia, estos métodos deben tener en cuenta las distancias moleculares entre haplotipos, incorporando así la mutación en el modelo de mestizaje.

Un método para inferir probables haplotipos ancestrales utiliza redes filogenéticas de haplotipos presentes en poblaciones ancestrales e híbridas para identificar los más cercanos filogenéticamente a un haplotipo privado. La frecuencia de estos haplotipos ancestrales inferidos en las poblaciones ancestrales se usa luego para calcular un estimador de mestizaje basado en frecuencia, conocido como mP. Este estimador utiliza una distancia filogenética, en lugar de simplemente el número observado de pasos mutacionales entre haplotipos y, por lo tanto, es una reminiscencia de la distancia molecular, p, que se utiliza con fines de distancias genéticas. Este estimador se ha aplicado a los datos de microsatélites cromosómicos Y para demostrar que ningún hombre gaélico‑escandinavo e irlandés contribuyó a los colonos de Islandia y que los escandinavos aportaron la mayor parte.

Aislados genéticos

Las poblaciones aisladas son aquellas que, por virtud de su ubicación geográfica, su historia y su cultura, han experimentado poco flujo génico con poblaciones circundantes. Este aislamiento puede revelarse mediante frecuencias alélicas inusuales comparadas entre la población y las poblaciones circundantes y normalmente está asociado a barreras geográficas y de lenguaje. Se ha definido como aislados transnacionales a los grupos que pesar de su amplia distribución geográfica, permanecen aislados principalmente por la práctica social de endogamia.

Un ejemplo de aislados transnacionales es la población judía que, aunque tenga distinta ubicación geográfica, comparte una religión, lenguaje y tradiciones. La población judía se clasifica en 3 grupos con base en su migración:

  • Ashkenazis: migraron del medio oriente al centro y después el norte de Europa y ahora representan 90 % de la población judía de Estados Unidos.
  • Sefarditas: migraron de la península Ibérica a países mediterráneos como Italia, África, Turquía, el Líbano, Siria y América.
  • Orientales: judíos que permanecieron en tierras al este del mar mediterráneo y países circundantes como Iran, Iraq y la península Arábica.

Se han identificado muchos alelos de marcadores clásicos y haplotipos de marcadores moleculares que son compartidos por las tres comunidades de judíos, pero no de sus poblaciones vecinas. También se ha visto que hay desordenes mendelianos característicos de una población judía que difiere de las otras dos, como la enfermedad de Tay Sachs que es mas prevalente en los judíos Ashkenazis. (Tabla 1)

 

Tabla 1.

Diversidad del haplotipo DRD4: ¿selección en el que afecta el comportamiento?

Los neurotransmisores como la dopamina son moléculas pequeñas que median la comunicación entre neuronas y una célula diana. Son liberados por las neuronas en la sinapsis e interactúan con su receptor de neurotransmisor en la membrana de la célula posináptica. La apertura de canales iónicos en la célula diana altera su potencial eléctrico, generando una señal eléctrica que es transmitida desde la célula nerviosa excitada.

Se tienen diferentes tipos de receptores de neurotransmisores, y los polimorfismos en sus genes son candidatos promisorios para la modulación de la conducta. Independientemente, estudios que confirman la asociación han mostrado que un alelo del gen DRD4 codifica para el receptor de dopamina D4, está significativamente asociado con el déficit de atención y desorden de hiperactividad (ADHD), en la niñez, una condición que implica pérdida de atención penetrante y de largo plazo, hiperactividad e impulsividad. Curiosamente, un número considerable de estos reportes están ligados con el alelo que muestra este comportamiento de búsqueda de la novedad.

Esta característica de la personalidad es diagnóstica con un cuestionario específico, las personas cuya puntuación es más alta en la escala de búsqueda de novedad como característicamente impulsivos, exploradores, excitables, volubles, temperamentales y extravagantes; mientras que las puntuaciones más bajas se caracterizan por ser reflexivos, rígidos, estoicos, amables, poco temperamentales y frugales. Sin embargo, de forma importante, un metaanálisis reciente ha fallado en confirmar la asociación con la búsqueda de novedad.

La diversidad alélica en DRD4 es en gran parte debido a la variación de un número de 48 pares de bases unidades de repetición en el VNTR entre el exón 3 del gen, que codifica la variable de 16 repeticiones de aminoácidos entre un asa intracelular del receptor. Las variantes alélicas contienen entre 2 y 11 repeticiones (denotadas 2R a 11R). El alelo implicado en ADHD tiene 7 repeticiones.

Las frecuencias de los diferentes alelos varían considerablemente de población a población, con el alelo 7R presente en 48 % de los nativos americanos, pero menos de 20 % presente en otros grupos poblacionales y menos de 2 % en el este y sur de Asia. La resecuenciación de 600 alelos DRD4 en una muestra global ha mostrado que el origen de los alelos de 2R-6R pueden explicarse por un simple paso de eventos de recombinación/mutación. Sin embargo, el alelo 7R no está relacionado con los otros alelos comunes, pero algunas consideraciones han permitido la sugestión de que este alelo se ha originado recientemente (30-50 KYA) en un evento de mutación raro, y ha incrementado su frecuencia por selección positiva, sin embargo, la naturaleza repetitiva de la región variable hace difícil la aplicación de pruebas de selección estándar.

Se ha especulado sobre la selección positiva para el alelo DRD4 7R a través de un fenotipo asociado con la búsqueda de novedad y la perseverancia generada en la expansión principal de los humanos modernos en territorios nuevos y difíciles. La presencia de 7R apreciable pero marcadamente diferente y frecuencias en distintas poblaciones se han explicado como “presunción” de comportamientos que exhiben sus buenos genes y han sido favorecidos en las sociedades (como en Sudamérica) donde la mayoría del trabajo agrícola es realizado por mujeres.

En contraste, la falta de hombres 7R puede haber sido favorecida en las sociedades intensamente agrícolas como el este de Asia. Algunas especulaciones pueden ser entretenidas, pero son potencialmente peligrosas si refuerzan el pensamiento racista. Es esencialmente estresante que actualmente no hay un enlace convincente entre los alelos DRD4 y la variación del comportamiento normal y que los estudios realizados no proveen evidencia en el comportamiento para diferentes poblaciones. Es necesario más trabajo de base molecular para detectar alguna diferencia con el comportamiento normal y una examinación más rigurosa del rol de la selección en adaptar las frecuencias de los alelos DRD4.

 

Adaptación al clima: la evolución genética de la pigmentación

El color de la piel es una de las características más obvias por el que los humanos pueden ser diferenciados y ha sido ampliamente usada en un intento por definir razas.

Esta muestra distribución geográfica no aleatoria particularmente en las poblaciones indígenas del Viejo Mundo. Se encuentran las poblaciones con piel más oscura en los trópicos y las pieles con menos pigmentación en latitudes del norte.

Puede encontrarse una variedad de explicaciones del porqué de estas variaciones en la pigmentación de la piel. Sin embargo, aunque se tiene la presencia de muchos fenotipos adaptativos en varias poblaciones, hay otras que no encajan en este modelo de pigmentación de la piel por ventajas adaptativas.

Si consideramos la pigmentación como una característica cuantitativa, su proporción de variación entre poblaciones es claramente alta.  Un estimado resulta en FST de 0.6 en contraposición a un 0.15 para marcadores autosómicos neutros.

Melanina, melanocitos y melanosomas

El pigmento más importante que influye el color de la piel es la melanina. Esta sustancia granular es producida por células especializadas llamadas melanocitos, abundantes entre la dermis y la epidermis. La melanina a su vez está concentrada en vesículas conocidas como melanosomas que son transportadas en los queratinocitos. La melanina no solo es responsable de la pigmentación de la piel, también del cabello y de los ojos. El número de melanocitos es similar en individuos diferentes, la variación en la pigmentación de la piel está dada por diferencias en el número, tamaño y distribución de los melanosomas entre los queratinocitos.

La piel oscura contiene mayor cantidad de melanosomas, son más grandes y más oscuros; mientras que las pieles más claras contienen melanosomas más pequeños y menos densos, estas diferencias existen desde el momento del nacimiento. Sin embargo, la exposición al sol puede alterar el tamaño del melanosomas y su agrupamiento, lo que puede resultar en un cambio en la pigmentación. Otro factor importante es el tipo de melanina, los pigmentos negros/cafés son formados por síntesis de eumelanina; los rojos/amarillos son resultado de la feomelanina, un melanocito es capaz de sintetizar ambos tipos.

Explicación adaptativa para la variación en el color de piel

Los primeros homínidos tenían pieles blancas recubiertas de pelo oscuro, las partes expuestas tenían colores oscuros lo que indica que la melanogénesis es probablemente ancestral. El bidepestalismo y la posterior expansión del cerebro de los humanos primitivos se piensa que requirió la evolución del sistema sensitivo del cuerpo completo, generando mecanismos de enfriamiento capaces de regular la temperatura del cerebro, lo que implicó la pérdida de cabello e incremento de glándulas sudoríparas.

Consecuentemente, para proteger la piel del daño de la radiación UV la melanización de la piel se vio altamente favorecida. Por lo cual se está de acuerdo que los ancestros inmediatos a los humanos modernos tenían pieles oscuras. Todo esto lleva a pensar cuáles fueron las presiones tras la melanización.

  • Exposición a corto plazo a radiación UV: la exposición aguda al sol puede llegar a ser fatal, la piel con menos pigmentación es más propensa a tener serias desventajas principalmente en sociedades forrajeras.
  • Exposición a largo plazo a radiación UV: la exposición prolongada puede desencadenar cáncer, pero se manifiesta usualmente después de edad reproductiva por lo que no representan una fuerza selectiva significativa.
  • La radiación UV causa la degradación de fotonutrientes en la piel: importantes nutrientes como los folatos son sensibles a la foto degradación, por lo que en este sentido la radiación UV ha formado parte de la base selectiva en la pigmentación de la piel. Los folatos son indispensables para la síntesis de nucleótidos, la deficiencia en ellos puede manifestarse como defectos en los tubos neurales, mostrando espina bífida e infertilidad por daño a la espermatogénesis.
  • Radiación UV es esencial para la síntesis de vitamina D: la vitamina D es necesaria para la mineralización y el crecimiento normal de los huesos durante la infancia. Aunque está presente en diferentes alimentos la mayor fuente de vitamina D es la reacción ejercida por los rayos UV sobre el 7‑dehidrocolesterol. Deficiencias de vitamina D resultan en raquitismo en niños y osteomalacia en la adultez; deformidades pélvicas en mujeres que pudieran desencadenar la muerte de la madre o el producto. De manera que las pieles menos pigmentadas responden a las necesidades de producción de vitamina D en sitios donde la incidencia de rayos UV es menor.

Genes y productos de genes en la pigmentación de la piel.

Las vías bioquímicas que definen la síntesis de melanina fueron estudiadas en ratones. Encontrando casi 100 genes relacionados que pueden afectar el color del pelaje del ratón.

Algunos de los genes tienen implicaciones exclusivamente en la pigmentación, como el es caso del albinismo, otros tienen efectos fisiológicos aparte de la afectación de la pigmentación, como el síndrome de Waardenburg Tipo 1, el cual se acompaña también con sordera; debido a otra función de los melanocitos, son necesarios en la cóclea para el desarrollo y escucha normal, el gen responsable asociado es PAX3 requerido para la correcta migración de melanocitos.

El receptor de melanocortina 1 (MC1R) y las mutaciones en este gen no solo afectan la pigmentación en humanos sino también en varios grupos de animales tanto salvajes como domésticos. El producto de este gen es un receptor de membrana de los melanocitos al que se une el factor de estimulación de melanocitos (α-MSH), la afectación del gen altera la producción del melanosoma maduro.

Es importante destacar que el número de variantes de este gen también está asociado a la pigmentación de la piel y el cabello, existiendo tres variantes adicionales además del genotipo consenso.

Patrones geográficos de variación genética en los genes de pigmentación humana

Si la selección ha estado actuando en los genes de pigmentación humana, entonces la señal de esta selección puede ser discernible en patrones de diversidad de haplotipos.

El único gen que se ha estudiado en este sentido es MC1R. La resecuenciación de este gen ha mostrado diferencias interesantes en la distribución de haplotipos entre poblaciones de Eurasia y africanas.

  • Africano: cinco haplotipos, completa ausencia de sustituciones de bases no sinónimas.
  • Eurasia: 13 haplotipos con 10 mutaciones no sinónimas y tres sinónimas.

Con lo anterior puede demostrarse que las secuencias de aminoácidos en muestras africanas están altamente conservadas.

Adaptación a la dieta

Persistencia de lactase intestinal en la adultez es más fácilmente explicable como una adaptación a que se sigue bebiendo leche; si esto es así, representa una coevolución gen-cultura, desarrollado desde el inicio de la agricultura.

La dieta ha cambiado en la transición de la caza-recolecta a la agricultura y más recientemente en un estado de sobrenutrición en muchas sociedades desarrolladas. Algunos de los problemas de salud asociados con esta transición pueden reflejar alelos de valor adaptativo a nuestros ancestros que son desventajosos en nuestro nuevo ambiente nutricional.

Nuevos factores que influyen en la evolución humana

Los problemas planteados por el conjunto de preguntas como ¿el ser humano es blanco de la selección natural?, ¿puede esperarse un cambio en el fenotipo humano?, ¿el ser humano se especializará en dos o más especies?, cubren una gran escala de tiempo, desde la próxima generación hasta el final de la vida en la Tierra. Estas preguntas incluyen presiones microevolutivas (mutación, selección y deriva génica) y futuro macroevolutivo (si la especiación es inevitable o probale).

En los últimos siglos, el saneamiento moderno, la medicina y una mejor nutrición han conducido a reducciones dramáticas en la mortalidad infantil y al aumento de la esperanza de vida. Esto ha resultado en un incremento exponencial en el tamaño de la población. Se esperaría que esto reduzca sustancialmente el impacto de la deriva genética sobre las frecuencias de los alelos, sin embargo, una vez que tenemos en cuenta las tasas de crecimiento muy diferentes experimentadas en las distintas regiones continentales, podemos ver que dicha expectativa subestima la complejidad de nuestras poblaciones fuertemente estructuradas.

Con el tiempo, se espera que disminuyan las diferencias regionales en las tasas de natalidad, ya que en los países menos desarrollados también disminuyen significativamente. En consecuencia, este cambio impulsado demográficamente en las frecuencias alélicas de toda la especie no persistirá en el futuro, no obstante, representa un mecanismo importante de cambio de frecuencia de alelos en el corto plazo.

¿Existen factores futuros que puedan influir en la evolución humana, que no pueden entenderse mediante una simple extrapolación de nuestras circunstancias actuales? Aquí se consideran dos de tales posibilidades:

  • Factores ambientales: cambio climático y desarrollo sostenible.

En el futuro, nuevas mutaciones probablemente incrementarán en tasas no muy diferentes de las experimentadas en el pasado. Estas tasas de mutaciones anuales pueden ser levemente altas como resultado de los cambios demográficos y la presencia de mutágenos ambientales.

Oportunidades para que la selección natural actúe en la diversidad genética han sido atenuadas comparadas con las generaciones previas. Sin embargo, la rápida evolución de nuevos patógenos probablemente excluirá la erradicación completa de formas prerreproductivas de enfermedades infecciosas.

El crecimiento continuo y el mayor tamaño efectivo de la población conducirán a niveles mucho más altos de diversidad genética en los seres humanos, lo que puede causar infertilidad generalizada como resultado de la recombinación meiótica dañada. Esto puede conducir al aislamiento reproductivo de pequeños grupos de reproducción que eventualmente conducirían a la especiación.

La evolución cultural y biológica necesita ser mutualmente exclusiva, cambios en la sociedad pueden revelar nuevas dianas para la evolución biológica, causando un temprano comienzo de desórdenes posreproductivos y por el cambio de la genética básica de la fertilidad diferencial.

  • Factores tecnológicos: reproducción asistida y terapia génica.

La terapia génica y la tecnología de reproducción asistida tienen el potencial para sesgar las frecuencias alélicas pero dada esta restricción a aquellos que pueden permitírsela, parece improbable que cause mayor perturbación en un futuro previsible.

 

Tabla 2. Incidencia de enfermedades y su relación con la etnicidad. 2.
Enfermedad Fenotipo Herencia Población Incidencia por 100000
Distrofia muscular de Duchenne Desorden degenerativo que afecta los músculos, dependencia a silla de ruedas (edad media 10 años) y muerte (edad media 17 años). S Ligado al cromosoma X Recesivo Mundial 30 (afecta solo a hombres)
Anemia de células falciformes Glóbulos rojos en forma de hoz en lugar de forma de dona, bloquean vasos sanguíneos generando un dolor severo y daño a órganos. Supervivencia media 42 años (hombres), 48 años (mujeres). S Autosómico Recesivo Afroamericanos

 

Europeos-americanos

270

 

2

Fibrosis

Quística

Afecta los pulmones, intestino delgado, glándulas sudoríparas y páncreas; incrementa la secreción de moco; la infertilidad es común especialmente en hombres. Supervivencia media 31 años. S Autosómico Recesivo Europeos

asiáticos (Hawaii)

20

 

 

1

Enfermedad de Huntington Desorden degenerativo del cerebro, con síntomas que incluyen espasmos involuntarios (corea) y demencia; usualmente se desarrolla entre los 35 y 44 años y su duración media es de 16 años antes de la muerte. S Autosómico Recesivo Europeos

Suecos

Chinos

Sudafricanos

 

5-10

0.5

0.2-0.4

<0.1

Diabetes Mellitus tipo 2 Glucosa sanguínea elevada, principal causa de ceguera en la adultez; de dos a cuatro veces se muestra un incremento en la mortalidad por eventos cardiovasculares. C Países desarrollados

 

Pima

10000-20000

 

>60000

Cáncer Conjunto de enfermedades caracterizadas por crecimiento celular inapropiado C Reino Unido 30000
Esquizofrenia Psicosis (desorden del pensamiento y de uno mismo); comienza usualmente antes de los 25 años. C Mundial 1000

 

 

Tabla 3. Genes y su asociación con la variación en la producción de melanina.
Genes Proteínas/ funciones Fenotipo humano con la variante mutante
Funciones del melanocito
TYR Tirosinasa-oxidación de la tirosina, dopa Albinismo oculocutáneo tipo 1
OCA2 Proteína P, regulación del pH del melanosoma OCA2
TYRP1 Oxidación de DHICA, estabilización de tirosinasa OCA3
MATP Proteína transportadora asociada a la membrana OCA4
ASIP Proteína de señalización agouti‑estimulación feomelanogénica Asociación con cabello oscuro y ojos cafés
MC1R Receptor de la hormona estimuladora de melanocitos Cabello rojo o rubio/Cabello café claro
POMC Propiomelanocortina (de la cual la hormona estimulante de melanocitos y la adrenocorticotrópica son producidas), feomelanogénesis Cabello rojo con comienzo temprano y severo de obesidad
OA1 Receptor acoplado a proteína G Albinismo ocular tipo 1
Transportador del melanosoma/ transporte hacia el queratinocito
MY05A Proteína motora de miosina Va Síndrome de Griscelli (incluye albinismo parcial)
RAB27A Proteína de la familia RAS Síndrome de Griscelli
Desarrollo

 

KIT Receptor c-kit-migración de melanoblastos Piebaldismo
PAX3 Factor de transcripción en el desarrollo del tubo neural Síndrome de Waardenburg tipo 1
MITF Factor de transcripción Síndrome de Waardenburg tipo 2

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