Aspectos Clínicos del Cáncer de Próstata

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Fernando B. Gabilondo Navarro

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y la Nutrición Salvador Zubirán, Departamento de Urología. Ciudad de México, México.

Correspondencia: [email protected]

Teléfono: 5487 0900 Ext. 5736

Bernardo Gabilondo Pliego

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y la Nutrición Salvador Zubirán, Departamento de Urología. Ciudad de México, México.

José Cruz Ruíz

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y la Nutrición Salvador Zubirán, Departamento de Urología. Ciudad de México, México.

Correspondencia: [email protected]

 

Introducción

El cáncer de próstata (CaP) es la neoplasia maligna más común en hombres mayores de 50 años, y la quinta causa de muerte por cáncer a nivel mundial1. En México, de las 363, 732 defunciones masculinas registradas durante 2015, 1.8% se debieron a CaP, por lo que representa la primera causa de muerte por cáncer en hombres (15.45%), por arriba del cáncer de pulmón/tráquea (10.4%) y estómago (7.8%)2,3.

Historia natural del CaP

Antes de que los síntomas de CaP se manifiesten clínicamente, la mayoría de los pacientes muere por otras causas. La detección incidental de CaP en material de autopsia tiene una prevalencia de 5% en menores de 30 años, y se incrementa entre 23% y 33% en los 50 y 60 años, siendo detectado hasta en 59% de los hombres menores de 79 años4. Se considera que la posibilidad de desarrollar CaP es de 17%, y que la posibilidad de morir por la misma causa es de 3%. Los principales factores de riesgo para CaP son la edad, el origen Africo-americano y la historia familiar de cáncer5. De hecho, se considera que el riesgo es dos veces mayor si un familiar de primer grado tiene CaP. Si bien los factores genéticos son importantes, sólo 9% de los casos son hereditarios; esto se define por tener tres o más familiares de primer grado afectados, o dos 2 o más familiares de primer grado que hayan desarrollado CaP antes de los 55 años. El factor hereditario se ha asociado a una aparición de 6 a 7 años más temprana del CaP en comparación con los casos esporádicos; no hay diferencia respecto de otras características oncológicas6.

A la fecha se han descrito cerca de 100 polimorfismos en relación con el CaP familiar, sin embargo mutaciones en las líneas germinales de los genes HOXB13 y BRCA1/2 se han asociado a un mayor riesgo de desarrollar CaP a edades aún más tempranas; específicamente, la mutación en el gen BRCA2 se considera de alto riesgo, pues se presenta con un fenotipo más agresivo y de peor pronóstico oncológico.  De modo que el antecedente de familiares con cáncer de mama, ovario y cérvico-uterino es considerado también factor de riesgo para CaP7,8.

Desde el punto de vista fisiopatológico, la morfogénesis de las células prostáticas depende de varias sustancias para su desarrollo, principalmente de la testosterona y de su metabolito dihidrotestosterona (DHT) en fases tempranas. La testosterona es constantemente convertida a DHT por la enzima 5-alfa reductasa (5-AR) intracelular; la DTH es el activador más potente del receptor de andrógenos (RA), y se une al receptor con una afinidad 10 veces mayor a la de testosterona, favoreciendo así el crecimiento y la proliferación del componente glandular de la próstata a través de la activación del RA en el citoplasma de las células epiteliales. Se ha comprobado que la disminución de andrógenos antes de los 20 años de edad detiene el crecimiento prostático; específicamente, evita el desarrollo de las células epiteliales, impidiendo la aparición de hiperplasia prostática benigna (HPB) y CaP9. La exposición de la próstata a andrógenos durante la pubertad parece ser un prerrequisito para que se imprima una respuesta proliferativa y exista la posibilidad de desarrollar CaP. De modo que, cuando el hipogonadismo es adquirido después de la pubertad, el riesgo de desarrollar HPB y cáncer de próstata es igual en la población general, debido a que las vías de crecimiento celular que son independientes de andrógenos ya fueron activadas10.

Los inhibidores de 5-alfa reductasa (5-IAR), como el finasteride y dutasteride, disminuyen los niveles intraprostáticos de DHT y, en teoría, este efecto podría reducir el riesgo de CaP. Esta hipótesis se analizó en dos grandes estudios:  Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) y The Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE) Trial. En ambos estudios parece que los 5-IAR tienen el potencial de disminuir o retrasar la aparición de CaP (≈25% solo para Gleason 6), mientras que solo el estudio PCPT reportó al respecto un pequeño incremento en el riesgo de desarrollar CaP de alto grado, hallazgo que ha limitado el uso de los 5-IAR para prevenir el CaP11,12. Por otra parte, se ha demostrado que en pacientes hipogonádicos la suplementación con testosterona no incrementa el riesgo de presentar CaP13.

La mortalidad por cáncer de próstata en asiáticos es la menor a nivel mundial (9 por cada 100,000), sobre todo cuando se compara con la de blancos (19 por cada 100,000)14. Cabe destacar que los descendientes e inmigrantes asiáticos que viven en Estados Unidos de América (EUA) muestran una incidencia de CaP mayor que la de los asiáticos y semejante a la de los habitantes de EUA. Esas observaciones hicieron que la alimentación y el estilo de vida fueran considerados factores modificables de riesgo en el desarrollo de CaP11. A la fecha, el consumo de grasas saturadas, lácteos, bebidas alcohólicas, niveles séricos de vitamina D, la obesidad y un circunferencia de cintura >102cm, la diabetes mellitus, el síndrome metabólico y el consumo de estatinas o metformina se han asociado nula o débilmente al riesgo de desarrollar CaP, mientras que otros estudios sugieren que el consumo de café, licopeno (jitomate) o pescado tiene un efecto protector, aunque los resultados son cuestionables5,11,15. Otros alimentos considerados protectores, como el selenio (200ug diarios), que mantiene los niveles de glutación, y la vitamina E (400 UI), por su efecto protector del daño oxidativo, se analizaron en el Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). No solo se encontró que el selenio no tenía ningún efecto en la incidencia del CaP, sino también que la suplementación a largo plazo con vitamina E se asociaba a un mayor riesgo de CaP de alto grado16. Por ello, se recomienda mantener una dieta saludable y un peso adecuado, realizar ejercicio y limitar el consumo de alcohol y tabaco como medidas generales, sin que ello se considere una medida definitiva en la prevención del cáncer.

También se ha señalado que el tabaquismo incrementa el riesgo de CaP, debido a que los niveles de cadmio incrementan la oxidación celular17; por otro lado,  que mantener una frecuencia de eyaculaciones (21 veces por mes contra 4 a 7 veces) parece ser un factor protector, pues altera el metabolismo oxidativo del citrato y la concentración de cristaloides intraluminales, considerados carcinogénicos18. La evidencia del efecto de los antiinflamatorios no esteroideos en el desarrollo de CaP aún es controversial19.

Diagnóstico clínico

El cáncer de próstata rara vez causa síntomas atribuibles a la enfermedad en etapas tempranas, lo cual comprende cerca del 80% de los casos. Cuando existe cáncer de próstata localmente avanzado, las principales manifestaciones son: síntomas urinarios que sugieren crecimiento prostático obstructivo, falla renal asociada a obstrucción ureteral, hematuria y, rara vez, disfunción eréctil. Los síntomas asociados a enfermedad metastásica son: dolor óseo, fracturas patológicas, anemia o edema de miembros inferiores. A la exploración física, la mayoría de los casos de CaP se localizan en la zona periférica de la próstata, que se palpa durante el tacto rectal. Cuando se palpa un nódulo duro o pétreo en la próstata mediante el tacto rectal, la posibilidad de CaP es de 5 a 30%, independientemente del nivel de antígeno prostático específico (APE), por lo que un tacto rectal sospechoso es indicación para realizar una biopsia de próstata5,11,20.


Tamizaje diagnóstico y detección temprana

El tamizaje consiste en la “evaluación sistemática de individuos asintomáticos” y habitualmente es iniciado por las autoridades de salud; por su parte, la detección temprana u oportuna es la evaluación individual iniciada por el médico o el paciente. El objetivo principal de estas estrategias es disminuir la mortalidad asociada al CaP. La implementación del tamizaje en la década de los 90 pareció disminuir la mortalidad por cáncer de próstata y detectar de manera oportuna el cáncer al diagnóstico5,20. Sin embargo, en estudios más recientes se han reportado resultados controversiales sobre su utilidad, ya que, si bien el tamizaje y la detección oportuna se asocian a una mayor tasa de sobrediagnóstico y sobretratamiento de CaP localizado, la segunda estrategia parece ofrecer el mayor beneficio en la sobrevida del paciente. Por ello, se recomienda no hacer tamizaje a la población general, sino detección oportuna de CaP, y dirigirla a la población de mayor riesgo con expectativa de vida mayor a 10 o 15 años para reducir el número innecesario de biopsias prostáticas y el sobretratamiento de la enfermedad5,21,22.

La Asociación Americana de Urología (AUA) y la Asociación Europea de Urología (EUA) recomiendan la detección oportuna del CaP mediante el APE y tacto rectal cada 2 años en hombres mayores a 50 años (a 45 años en africo-americanos), en hombres mayores a 45 años con historia familiar de CaP, en aquellos con APE >1 ng/ml a los 40 años o >2ng/ml a los 60 años y en hombres con una expectativa de vida mayor a 10 y 15 años. El uso de calculadoras de riesgo ( puede ayudar a determinar qué personas se benefician del tamizaje5,11. Actualmente no hay un consenso en el valor anormal del APE; muchos centros han adoptado límites más bajos (2.5-3ng/ml) para aumentar la sensibilidad de la prueba, a pesar de sacrificar su especificidad, por lo que, de manera convencional, se ha establecido el valor ≥4ng/ml como anormal, con lo que se obtiene una sensibilidad de 21% y una especificidad del 94%5,8,22. Por otro lado, en ausencia de algún proceso inflamatorio o traumático en la próstata, un nivel de APE ≥50ng/ml se considera diagnóstico de CaP con una exactitud de 100%, pero esto no implica prescindir del tacto rectal24.

APE y marcadores séricos

La fosfatasa ácida fue el primer marcador bioquímico que se utilizó para establecer el estadio y diagnóstico de CaP.  Actualmente, estos se basan en el APE (o calicreína 3), una glicoproteína serin-proteasa de la familia de las calicreínas que se produce principalmente en las células epiteliales de los conductos prostáticos y cuya función primordial es licuar el semen. La medición de APE para seguimiento de CaP fue aprobada por la FDA en 1986, y, ocho años después, como prueba de tamizaje. Existen diversos factores, además del CaP, que elevan los valores séricos del APE, entre ellos la eyaculación, trauma rectal o uretral, biopsia prostática, inflamación, infección o crecimiento prostático, por lo que el antígeno prostático específico se considera un marcador órgano específico, pero no cáncer específico20. Esto ha motivado la búsqueda de nuevas estrategias de medición del APE, de derivados o de biomarcadores que permitan mejorar el diagnóstico.

  1. Densidad del APE. En pacientes con APE entre 4 y 10 y tacto rectal normal, una densidad de APE ≥0.15 lleva a realizar una biopsia de próstata. Si bien se puede obtener una aproximación mediante el volumen calculado por tacto rectal, la cifra correcta se obtiene dividiendo el nivel de APE entre el volumen prostático (cm3), calculado con ultrasonido transrectal. Tiene mayor utilidad en pacientes con una biopsia prostática previa negativa25,26.
  2. Velocidad del APE. Un incremento anual en el APE de más de 0.75ng/ml/año señala la posibilidad de CaP, específicamente en pacientes con APE entre 4 y 10ng/ml que están en vigilancia después de una biopsia prostática inicial negativa para cáncer; una elevación >0.35ng/ml/año es útil cuando se tienen niveles de APE entre 2.5 y 4ng/ml5,25,26.
  3. Porcentaje de APE libre. Se obtiene con la fórmula (APE libre/APE total) x 100. Cuando el APE total se encuentra entre 4 y 10ng/ml, la proporción de APE-libre <25% debe hacer sospechar de malignidad5,23 , por lo que realizar una nueva biopsia de próstata es una medida prudente.

Entre los nuevos marcadores para detección oportuna de CaP se encuentran5,25,26:

  1. PCA-3/Progensa (Prostate Cancer Antigen 3). Es un gen que se encuentra sobreexpresado en cáncer de próstata. Constituye un marcador urinario autorizado por la FDA para hombres de 50 años o más con una o más biopsias prostáticas negativas y APE entre 4 y 10ng/ml. Una puntuación de PCA-3 de > 25 es considerada positiva, y tiene una sensibilidad y especificidad de 77.5% y 57.1% para predecir CaP en la siguiente biopsia.
  2. PHI (Prostate Health Index). Es una prueba sanguínea que combina el APE, el APE libre y el proAPE a través de la fórmula (proAPE/APE libre) x √ (APE total). Se sugiere repetir una biopsia prostática con un PHI > 0.55 (riesgo 52.1%), y vigilancia si se obtienen niveles <0.25 (riesgo 11%). Igual que el PCA-3, está autorizado para hombres de 50 años o más con una o más biopsias prostáticas negativas y APE entre 4 y 10ng/ml.
  3. Esta prueba en sangre mide un panel de 4 calicreínas y predice la probabilidad de tener CaP de alto grado en la biopsia de próstata. Un nivel 4Kscore ≥ 9% permite diagnosticar hasta 81% de casos con CaP de alto grado. Está autorizado con las mismas indicaciones que el PCA-3 y PHI.

Si bien estas estrategias están indicadas en pacientes con una biopsia previa negativa para cáncer, en algunas ocasiones, y bajo criterio médico muy estricto, pueden hacer que el urólogo decida realizar una primera biopsia de próstata en pacientes seleccionados.

Radiología

El ultrasonido transrectal no es un método adecuado para el diagnóstico de CaP, ya que sólo cerca de 40 a 50% de las imágenes isoecoicas e hiperecoicas resultan en cáncer. En la actualidad, el ultrasonido se utiliza fundamentalmente para biopsias prostáticas y para la aplicación de semillas radiactivas en braquiterapia. Las nuevas tecnologías de ultrasonido como la elastografía y el uso de contraste continúan siendo investigadas y no hay suficiente evidencia que apoye su uso de rutina.

La tomografía axial computada (TAC) es útil para el estadiaje clínico en pacientes con CaP diagnosticado de riesgo intermedio y alto, pues ayuda a detectar enfermedad ganglionar o metastásica a órganos sólidos o pulmón.

La resonancia magnética multiparamétrica (RM-MP) es utilizada para el estadiaje local del cáncer de próstata de riesgo intermedio/alto. También es útil en pacientes con APE persistentemente elevado y con biopsias prostáticas previas negativas. La combinación de imágenes T2-pesadas, difusión, espectrometría y de reforzamiento dinámico con contraste permite estratificar lesiones sugerentes de CaP de alto grado >0.5mm3 con base en el sistema de clasificación PIRADS. Cuando se cuenta con ella, puede utilizarse tecnología por fusión empleando la RM-MP con ultrasonido transrectal en tiempo real para obtener resultados superiores en la biopsia prostática por sextantes, sin embargo no se ha observado este beneficio en la primera biopsia. En ausencia de esta tecnología, la RM-MP puede complementar la toma de biopsias mediante fusión cognitiva.

El gammagrama óseo con tecnecio-99, preferentemente con la modalidad SPECT (single-photon emission computed thmography), es el método más utilizado y recomendado para evaluar metástasis óseas, si bien hace unos años se restringía sólo para pacientes con cáncer prostático de riesgo alto (APE>20ng/ml, Gleason ≥8), niveles de fosfatasa alcalina elevados o dolor óseo. Actualmente, existe una recomendación heterogénea para algunos pacientes de riesgo intermedio con Gleason 4+3 y APE >10ng/ml, ya que la posibilidad de metástasis óseas es mayor a lo descrito previamente5,27,28.

El antígeno prostático específico de membrana (PSMA) es una proteína de membrana que se encuentra sobreexpresada en casi todas las células neoplásicas de la próstata y su uso como radiotrazador durante la tomografía con emisión de positrones (PET-CT) se ha considerado como una modalidad de imagen bastante prometedora. El PET-CT con PSMA ayuda a delimitar la extensión del CaP recurrente. En pacientes con CaP de riesgo alto, esta modalidad de imagen facilita la identificación de metástasis ganglionares, pues cuenta con sensibilidad de 66% y especificidad de 99%, superiores a las descritas para RM y TAC.

Biopsia de próstata

Es el método más elegido actualmente para el diagnóstico de cáncer de próstata. Una adecuada selección de candidatos por factores de riesgo ayuda a disminuir las biopsias innecesarias5. La principal razón para indicar una biopsia prostática (BxP) es una próstata sospechosa por tacto rectal (realizado por un urólogo) o APE >4ng/ml. La determinación de APE debe ser obtenida en condiciones ideales (ausencia de infección de vías urinarias, eyaculación reciente, instrumentación urinaria reciente) y corroborada con 2 o 3 semanas de diferencia entre las dos muestras, en el mismo laboratorio, antes de considerar la biopsia. No se recomienda el uso empírico de antibióticos para disminuir los niveles de APE en pacientes asintomáticos. El paciente con esperanza de vida mayor a 10 o 15 años debe ser informado sobre las implicaciones diagnósticas, terapéuticas y riesgos asociados que conlleva dicho estudio29. El uso de aspirina no debe ser contraindicación para realizar la biopsia30. Antes del procedimiento es obligatoria la profilaxis con antibiótico de amplio espectro de acuerdo con la microbiología y el patrón de resistencia bacteriana de cada centro hospitalario. En el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” se utilizaba piperacilina-tazobactam con buenos resultados, sin embargo recientemente la profilaxis se ajustó a amikacina, debido al cambio de resistencia bacteriana en las instituciones.

La BxP puede realizarse por dos vías: transperineal o transrectal guiada por ultrasonido y bajo bloqueo periprostático local con lidocaína o sedación superficial. La vía transrectal es la más utilizada. De manera inicial se debe realizar un ultrasonido convencional para visualizar glándula prostática, vesículas seminales y piso de la vejiga. Se debe calcular el volumen prostático y, posteriormente, obtener biopsias por sextantes extendidos, esto es, muestras por sacabocado de toda la superficie de la glándula, tratando de incluir toda la zona periférica de la misma (75% de los adenocarcinomas dependen de este sitio). De manera convencional se obtiene un total de 12 fragmentos, seis de cada lóbulo prostático, con lo que se logra una tasa de detección de cáncer de 28%. Los riesgos relacionados con este procedimiento son el sangrado (sangrado transrectal, hematuria, hematospermia) y fiebre (infección de vías urinarias, sepsis). Estas complicaciones se presentan hasta en 20% de todos los casos5,29,30; en nuestra institución no exceden 13.6%31.

El objetivo de la biopsia es obtener muestras representativas de toda la glándula para que el patólogo pueda realizar un diagnóstico histológico preciso. Cada muestra es sumergida de manera individual en formol, después es etiquetada por separado de acuerdo con la zona correspondiente de modo que el patólogo pueda establecer el diagnóstico histopatológico de cada biopsia, extensión y lateralidad del tumor32.

El uso de la RM-MP ha demostrado mejorar la tasa de detección de CaP en casos donde se considera repetir la biopsia de próstata después de una biopsia previa negativa. Su uso en primera biopsia aún es controversial.

Histopatología

El tumor más común de la próstata es el adenocarcinoma. Las características histopatológicas del CaP se informan con base en la escala de Gleason y de acuerdo con el patrón morfológico de diferenciación celular del tumor.  La escala se aplica de manera aditiva en un rango de 3 a 5: el primer número representa el grado histológico predominante y el segundo el patrón histológico secundario, con lo que se establece una suma de patrón de Gleason de 6 a 10 puntos, agrupado de la siguiente manera: bien diferenciado o de riesgo bajo (Gleason 6), moderadamente diferenciado o de riesgo intermedio (Gleason = 7) y poco diferenciado o de riesgo alto (Gleason 8-10). Es importante señalar que hasta en 17% de las biopsias la suma de Gleason es menor a la que resulta en los especímenes prostáticos después de la prostatectomía, y tiene una concordancia patológica cercana a 85%. En 2014, la Sociedad Internacional de Patología Urológica (ISUP, por sus siglas en inglés) realizó un consenso para estratificar el CaP en 5 grados histopatológicos determinados por la suma de Gleason: grado 1 (Gleason 3+3), grado 2 (Gleason 3+4), grado 3 (Gleason 4+3), grado 4 (Gleason 4+4, 3+5 y 5+3) y grado 5 (Gleason 4+5, 5+4 y 5+5). Actualmente se recomienda el uso de la clasificación ISUP para estratificar histológicamente el CaP. Si el patólogo identifica la presencia de carcinoma intraductal, invasión linfovascular, invasión perineural o extensión extraprostática, también debe reportarlo. 5,29,30.

¿Cuándo repetir la biopsia de próstata?

Podemos dividir en dos rubros las indicaciones para repetir la BxP en quienes cuentan con muestras previas negativas para cáncer:

1) APE persistentemente elevado o elevación reciente del mismo.

La elevación reciente o persistente del APE después de una biopsia prostática negativa puede indicar un cáncer no diagnosticado hasta en 30% de los pacientes. En estos casos se recomienda realizar una biopsia de próstata por saturación, que consiste en tomar al menos 21 fragmentos prostáticos, incluyendo la zona periférica y de transición30. Las pruebas más actuales como PCA-3/Progensa, PHI, 4Kscore, APE libre, RM-MP, entre otras, pueden ayudar a disminuir el número de biopsias innecesarias en hombres con APE entre 2 y 10ng/ml, según los parámetros mencionados arriba. Recientemente se ha descrito el uso del ConfirmMDx en pacientes con BxP previa negativa; se trata de un ensayo epigenético que cuantifica el nivel de metilación del ADN de 3 genes asociados al CaP (RASSF1, GSTP1 y APC) en el tejido prostático de la primera biopsia; tiene un valor predictivo negativo de 90% cuando las metilaciones están ausentes en los tres marcadores, e indica que se podría evitar una nueva biopsia en esos pacientes25. Su uso aún no ha sido aprobado por la FDA.

2) Histología anormal

El rubro se basa en los modelos actuales de carcinogénesis que indican que el cáncer de próstata deriva de lesiones precursoras9, las cuales se encuentran hasta en 8% de las biopsias de próstata. Dichas lesiones de CaP, premalignas o sugerentes, pero no diagnósticas, son: a) NIP-AG (neoplasia intra-epitelial prostática de algo grado) y b) ASAP (proliferación acinar atípica pequeña o glándulas atípicas sospechosas de carcinoma)21. En tales casos se recomienda realizar una biopsia prostática con saturación focal de la zona con atipia al año si se encontraron ≥3 sitios con NIP-AG y en los primeros 3 o 6 meses; y si se reportó ASAP30, ya que la coexistencia de CaP en estos casos es de 30% para el primer escenario, de 40% para ASAP y hasta de 50% si se reportó ASAP con NIP-AG concomitante en la primera biopsia5,21,33. Mención aparte debe hacerse  en cuanto al hallazgo de un foco de carcinoma intraductal prostático (CID-P), pues esta lesión se asocia a CaP de alto grado (Gleason 4+4) más de 90% de las veces y siempre se considera maligna, por lo que la biopsia de próstata se repite solo para corroborar el diagnóstico y para estratificar adecuadamente el Gleason, pues no cambiará el tratamiento34.

El reporte de patología del espécimen de la prostatectomía radical describe el tipo histopatológico (>95% corresponde a adenocarcinoma acinar), el grado histológico de acuerdo con el puntaje de Gleason (patrón primario, secundario y terciario >5%, si se identifica), el estadio patológico de acuerdo con la clasificación Tumor-Nodo-Metástasis 2017 (TNM) para CaP y el estatus de los márgenes quirúrgicos5; igualmente, proporciona información importante respecto al pronóstico oncológico y las estrategias de manejo que de ello se deriven. Las principales características de un mal pronóstico para recurrencia bioquímica después de la prostatectomía radical son las siguientes: patrón de Gleason 8-10 (ISUP 4 y 5), patrón terciario de Gleason 4 y 5, extensión extraprostática (pT3a), invasión a vesículas seminales (pT3b), margen quirúrgico positivo y metástasis ganglionar al momento de la cirugía (pN+). El valor pronóstico de volumen tumoral, invasión linfovascular e invasión perineural es controversial y hasta el momento no se consideran factores independientes de mal pronóstico35,36.

En la actualidad, la prueba genética Decipher (GenomeDx Biosciences, San Diego, CA, USA) ha demostrado utilidad clínica en sujetos sometidos a prostatectomía radical con márgenes quirúrgicos positivos o enfermedad pT3. El Decipher usa un panel de expresión génica en el tejido de la prostatectomía para determinar un puntaje de riesgo GC (clasificador genómico) mediante la evaluación de 22 genes involucrados en proliferación celular, migración, motilidad tumoral, señalización androgénica y evasión del sistema inmune. Esta prueba ayuda a predecir el riesgo individual de recurrencia en 5 años post-prostatectomía, e indica al urólogo y al oncólogo qué pacientes pueden beneficiarse de radioterapia adyuvante25.

Estadificación

El estadio clínico de la enfermedad juega un papel importante para fines tanto pronósticos como terapéuticos. Actualmente se utilizan dos escalas: TNM5 (tabla ) para clasificar la etapa clínica y patológica; y D’Amico, que estratifica el CaP por grupos de riesgo según recurrencia y mortalidad.

La escala D’Amico es la más utilizada en la práctica clínica y evalúa tres aspectos principales: nivel de APE, patrón de Gleason de la biopsia y estadio clínico T de la próstata por tacto rectal, con lo que estratifica a los pacientes en tres grupos de riesgo5,37,38:

  1. Bajo: APE <10ng/ml, Gleason 6 (ISUP grado 1) y estadio cT1 a T2a.
  2. Intermedio: APE 10 a <20ng/ml, Gleason 7 (ISUP 2/3) y estadio cT2b a T2c.
  3. Alto: APE ≥20ng/ml, Gleason 8 a 10 (ISUP 4/5) y estadio ≥cT3.

En ausencia de tratamiento, la mortalidad cáncer específica (MCE) por CaP a 15 años del diagnóstico es de 8.9% para el grupo de bajo riesgo, de 19.6% para el de riesgo intermedio y de 35.5% para el de riesgo alto. En contraste, cuando los hombres reciben manejo con intención curativa, el mayor beneficio en la MCE se observa a 15 años del diagnóstico, con tasas de 5.1%, 10.7% y 21.7% para los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto respectivamente39.

Para evaluar la extensión de la enfermedad el tacto rectal y APE son indispensables y pueden complementarse con diversos estudios de imagen. En efecto, la TAC con contaste intravenoso, RM y GG óseo se utilizan de manera complementaria. Por otro lado, los estudios de extensión no son necesarios. En pacientes de riesgo bajo no es necesario realizar estudios de extensión, debido a que el riesgo de metástasis ganglionar no excede el 5%. En todos los pacientes de riesgo intermedio se recomienda realizar TAC de abdomen/tórax (riesgo de enfermedad ganglionar: 3.7% a 20.1%), mientras que el gammagrama óseo se recomienda cuando existen características de mal pronóstico (riesgo de metástasis ósea del 6%), las cuales son: Gleason 4+3 o Gleason 3+4 ± APE 10 a <20ng/ml o cT2b-cT2c; Gleason 4+3 ± APE 10 a <20ng/ml o cT2b/cT2c. En el grupo de riesgo alto, la TAC y el gammagrama óseo son necesarios en todos los pacientes, debido a que hay riesgo de enfermedad ganglionar en 15 a 40% de los casos y de metástasis ósea en 15 a 29%. La RM se utiliza en quienes se sospecha enfermedad localmente avanzada (cT3/T4) para valorar resecabilidad. Los niveles elevados de fosfatasa alcalina y el dolor óseo también son indicadores para solicitar GG óseo, independientemente del grupo de riesgo5,27,28.


Tratamiento

El CaP es una enfermedad de evolución lenta y el tratamiento apropiado debe ser valorado en el contexto de dos aspectos principales: la expectativa de vida del paciente y su riesgo de morir por causas diferentes a CaP. El riesgo de morir por CaP es hasta de 29% en 10 años con ausencia de comorbilidades, sin embargo, en presencia de alguna comorbilidad, el riesgo de morir por causas diferentes al CaP es hasta de 29% a 44.9%, independientemente de la categoría de riesgo39. Este riesgo es mayor a medida que aumentan la edad y las comorbilidades, de manera que en hombres con múltiples enfermedades y expectativa de vida limitada, el tratamiento del CaP puede modificarse en aras de evitar el deterioro de la calidad de vida asociado al sobretratamiento5.

Por ello, la decisión del tratamiento debe hacerse después de que todas las opciones se han discutido con un equipo multidisciplinario (urólogos, oncólogos médicos, radio-oncólogos, patólogos y radiólogos) y después de que los beneficios y efectos secundarios de cada modalidad de tratamiento (cirugía, radioterapia, bloqueo androgénico, braquiterapia o vigilancia activa) se hayan discutido en conjunto con el paciente.

Enfermedad localizada

Las principales modalidades de tratamiento para el CaP localizado (aquél sin enfermedad metastásica a ganglios o a distancia) son:

a.    Tratamiento conservador. Vigilancia activa y manejo expectante.

El objetivo de la vigilancia activa (VA) es disminuir el sobretratamiento en pacientes con CaP de bajo riesgo de progresión, sin comprometer las opciones de tratamiento curativo. Los candidatos a esta modalidad de tratamiento deben cubrir todos los criterios de selección específicos, conocidos como “criterios de Epstein”, los cuales son: expectativa de vida mayor a 10 años, estadio clínico cT1c/T2a, APE <10 ng/ml, biopsia prostática con Gleason ≤6, ≤2 biopsias con presencia de cáncer con involucro <50% en cada fragmento de biopsia y densidad de APE <0.15ng/ml/g. Pacientes con invasión linfovascular, perineural, extraprostática, carcinoma ductal, carcinoma de células pequeñas o diferenciación sarcomatoide no deben considerarse para VA. La estrategia de seguimiento se basa en mediciones repetidas de APE cada 6 meses, tacto rectal una vez por año y repetición de la biopsia de próstata en un año (12 fragmentos). Algunos autores consideran que puede repetirse en un intervalo mínimo de 3 años5,41. La RM-mp de próstata durante la VA está indicada si se sospecha de un tumor en localización anterior, si hay incremento significativo del APE o si las biopsias de seguimiento son negativas40.

Las indicaciones para cambiar a tratamiento activo son: decisión del paciente,  progresión de cualquiera de los criterios de Epstein antes mencionados, es decir, cambio en los resultados de la biopsia de seguimiento (incremento del Gleason, número de fragmentos positivos o porcentaje involucrado en el fragmento de biopsia), progresión del estadio clínico T o duplicación del nivel de APE en menos de 3 años40.

Con 10 años de seguimiento, el ensayo clínico ProtecT (Prostate Testing for Cancer and Treatment) reportó que solo 1.5% de los pacientes en VA murieron por CaP, lo cual no difirió de lo reportado en el grupo sometido a cirugía radical (0.9%) o a radioterapia (0.7%)42. Estos hallazgos sustentan la estrategia de VA como el manejo de elección en pacientes con CaP de bajo riesgo, con los criterios arriba mencionados.

El manejo expectante es el tratamiento conservador que se dirige a pacientes con CaP localizado, múltiples comorbilidades o expectativa de vida menor a 10 años; consiste en tratar los síntomas solo con intento paliativo conforme aparezcan. Este manejo beneficia específicamente a pacientes de 65 años o más con un índice de comorbilidades de Charlson (ICC) ≥2 y CaP de riesgo bajo e intermedio, debido a que la agresividad del cáncer tiene poco impacto en la sobrevida a 10 años5. Sin embargo, los pacientes con un ICC ≤1, enfermedad ≥T2, APE >10ng/ml y CaP de alto riesgo se benefician con el tratamiento activo, debido a la alta mortalidad a 5 años de este tipo de tumores43.

b.    Prostatectomía radical

La prostatectomía radical (PR) cuenta con cerca de 150 años de existencia y se considera una de las cirugías más complejas en el campo de la urología. Consiste en la resección en bloque de la próstata y las vesículas seminales, incluyendo los ganglios pélvicos solo en los CaP de riesgo intermedio y alto. A la fecha, la PR es la opción más elegida para el tratamiento del CaP localizado y de riesgo bajo o intermedio, ofrece un beneficio superior al de la vigilancia activa en sobrevida global y cáncer específico, concretamente en pacientes con expectativa de vida mayor a 10 años5,42.

Las complicaciones más frecuentes asociadas a la PR son incontinencia urinaria (5-20%) y lesión de los ases neurovasculares que regulan la erección, lo que resulta en disfunción eréctil (25-80%)5,44. Estas dos complicaciones tienen un impacto importante en la calidad de vida de los pacientes operados, por lo que otras modalidades de tratamiento más conservadoras han tenido mayor aceptación. Así, los tres objetivos principales de esta cirugía, que constituyen el concepto de trifecta, son, en orden de importancia: control del cáncer, preservación de la continencia urinaria y conservación de la función sexual45.

La PR puede realizarse mediante técnica abierta (prostatectomía radical retropúbica, PRR), laparoscópica o asistida por robot; esta última es la más reciente, debido al advenimiento de la tecnología en el campo de la medicina. Sin embargo, no existe diferencia entre las tres modalidades de tratamiento respecto del control oncológico y de la preservación de la función eréctil y la continencia urinaria, aunque las cirugías laparoscópica y robótica han obtenido mejores resultados: menor sangrado intraoperatorio, menor estancia hospitalaria y cosmesis44. Las modalidades de tratamiento se deben explicar ampliamente al paciente y debe ser él quien decida la opción de manejo que se ajuste mejor a sus expectativas.

c.    Radioterapia definitiva

Actualmente, la radioterapia de intensidad modulada dosis-escalada (RTIM) es la opción por excelencia como radioterapia de haz externo, presenta menor toxicidad comparada con la radioterapia en tercera dimensión conformacional. Los resultados de este manejo son comparables a los del control oncológico del CaP, pero sin la morbilidad inmediata después de la cirugía, aunque con otras reconocidas a mediano y largo plazo (toxicidad gastrointestinal y genitourinaria grado 2 cercanas al 5-13% y riesgo de desarrollar neoplasias genitourinarias de 1-4%), y sin las tasas de disfunción eréctil ni de incontinencia urinaria que tiene la PR5,42.

En pacientes con CaP de riesgo bajo, la monoterapia con RTIM a dosis de 74-78Gy fraccionada en 28 sesiones se considera definitiva; mientras que los pacientes con CaP de riesgo intermedio deben recibir RTIM (76-80Gy) más terapia de bloqueo androgénico (4-6 meses). En CaP de riesgo alto o con enfermedad localmente avanzada (T3,T4-N0-M0), la modalidad de RTIM incluye, además de la próstata, los ganglios pélvicos y adyuvancia con bloqueo androgénico de 2 a 3 años5,27,42.

d.    Braquiterapia.

Se emplean semillas radioactivas de yodo 125 (I125), paladio 103 e iridio 193, en dosis de 140Gy. Se introducen en la próstata por vía transperineal tomando como guía el ultrasonido transrrectal. La braquierapia (BT) en dosis bajas es una opción como monoterapia en pacientes con CaP cuidadosamente seleccionados: ≤T2a, Gleason 3+3 con <50% de volumen tumoral o Gleason 3+4 con <33% de volumen tumoral, APE ≤10ng/ml, volumen prostático <50cm3 e IPSS ≤12 con flujo urinario máximo >15ml/min en uroflujometría. Con esta modalidad de tratamiento se ha logrado una sobrevida libre de recurrencia bioquímica de 85%, sin embargo pueden ocasionar efectos secundarios importantes como retención urinaria (1.5-22%), incontinencia urinaria (0-19%) y disfunción eréctil (40%).

En pacientes con CaP de riesgo intermedio o alto, la BT debe acompañarse con RTIM y terapia de bloqueo androgénico, gracias a lo cual se suman los efectos secundarios de todas las terapias. A la fecha no existen ensayos clínicos aleatorizados que comparen la braquiterapia como monoterapia con otras modalidades de tratamiento definitivas, por lo que, ante otros tratamientos con menos efectos secundarios y mejores desenlaces oncológicos, la monoterapia con braquiterapia no se considera como un esquema de tratamiento óptimo5,46.

e.    Otras modalidades de tratamiento

La crioterapia y la terapia focalizada de alta intensidad (HIFU) se han incorporado como opciones de tratamiento del CaP localizado. La ablación prostática por criocirugía tiene como objetivo la necrosis del tejido por congelación. Un estudio reciente comparó la crioterapia con la prostatectomía radical y la radioterapia, y encontró que la criocirugía es inferior a las otras terapias en todos los desenlaces oncológicos, incluso a un año de seguimiento. El objetivo de la terapia focalizada de alta intensidad (HIFU) es la necrosis coagulativa de la próstata mediante ondas ultrasónicas. Aunque algunos estudios han sugerido que HIFU tiene una toxicidad favorable a corto plazo, su efectividad aún es debatible, y sus resultados oncológicos limitados y no superiores a los de las terapias estándar (PR o RT). De tal modo, se debe informar a los pacientes con una expectativa de vida mayor a 10 años que existe información limitada acerca de la efectividad de estas terapias en el control del cáncer a más de 10 años y que solo se recomiendan para ensayos clínicos5,47.

Otras opciones como la terapia fotodinámica, la radiocirugía estereotáxica (CyberKnife) y la electroporación aún se encuentran en fases tempranas de evaluación47, por lo que no se discutirán en este texto.

Enfermedad metastásica

Los pacientes con CaP metastásico no son candidatos a tratamiento curativo, por lo que su tratamiento es paliativo. La sobrevida media estimada es de al menos 42 meses, sin embargo dicha población es muy heterogénea y su pronóstico depende de la respuesta del APE a la terapia de deprivación androgénica; es más favorable si en los primeros 6 meses el antígeno prostático disminuye a niveles <0.2ng/ml (sobrevida de 75 meses) en comparación con niveles de APE mayores a 4ng/ml (sobrevida de 13 meses).

 

a. Terapia hormonal

Desde hace 50 años, el bloqueo hormonal ha sido la primera línea de tratamiento para hombres con enfermedad metastásica. El objetivo es la deprivación de las fuentes de andrógenos mediante castración quirúrgica (orquiectomía simple bilateral, opción más elegida) o supresión farmacológica a través de la administración de agonistas de hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) como leuprolide, de antagonistas de LHRH como degarelix o de estrógenos como el dietiletilbestrol (DES), aunque el control oncológico que ofrecen no es diferente al de los demás tratamientos. Los antiandrógenos no esteroideos como la bicalutamida no suprimen la secreción de testosterona, por lo que no se utilizan como monoterapia en CaP metastásico. Una adecuada castración farmacológica se define con niveles de testosterona <20ng/dL (1nmol/L) y con un apego óptimo al tratamiento hormonal por parte del paciente.

Los agonistas LHRH han reemplazado a la castración quirúrgica como terapia de bloqueo hormonal debido a su potencial reversibilidad, a su adecuado perfil de seguridad y al menor impacto psicológico que supone para el paciente respecto de la orquiectomía. Es importante señalar que el bloqueo hormonal tiene múltiples efectos adversos, como osteoporosis (excepto DES), incremento del riesgo cardiovascular ginecomastia, disfunción eréctil, obesidad y sarcopenia, lo cual afecta la calidad de vida.

En pacientes con metástasis sintomáticas que van a iniciar tratamiento con leuprolide se debe prevenir el efecto “llamarada” de los agonistas LHRH mediante la co-administración inicial de bicalutamida por 4 semanas. Esto no es necesario cuando se administran antagonistas LHRH o DES.

Por otra parte, el DES es un medicamento tradicional con un potente efecto a nivel central y periférico que disminuye la concentración de testosterona y cuyo precio es menor si se le compara con los anteriormente mencionados. Su uso se limitó desde los años 70 debido a que algunos estudios con metodología cuestionable reportaron que con dosis de 5mg existía mayor riesgo cardiovascular y tromboembólico. Sin embargo, en Europa  y México el DES se sigue utilizando a dosis oral de 1 y 2mg al día, con un perfil de seguridad aceptable. Recientemente se ha descrito el uso de DES en parche transdérmico, con un perfil de seguridad y tolerabilidad comparable al de los agonistas  LHRH48. La radioterapia es una herramienta útil para tratar complicaciones tardías del CaP y su tratamiento, principalmente en metástasis óseas y como prevención de ginecomastia.

Los beneficios en la calidad de vida que ofrece el bloqueo androgénico intermitente en comparación con el continuo han sido motivo de debate. A la fecha, el bloqueo androgénico intermitente no se considera inferior a la terapia continua en términos de calidad de vida y control oncológico; de ese modo, puede ser una opción en pacientes con buena respuesta al bloqueo androgénico (APE <4ng/ml durante 6 meses de tratamiento).

b) Quimioterapia

En pacientes con enfermedad metastásica al diagnóstico, la opción de tratamiento es la terapia combinada: quimioterapia con docetaxel más bloqueo androgénico, pues ello representa un beneficio en la sobrevida global; sin embargo, ese tratamiento se reserva para pacientes con buena capacidad funcional por la toxicidad hematológica que ocasiona.

En pacientes que inicialmente recibieron tratamiento con intención curativa, la quimioterapia con docetaxel está indicada si presentan APE ≥4ng/ml con duplicación del APE <6 meses, APE ≥20ng/ml, N1 o M1.

Tratamiento para cáncer de próstata resistente a castración

Es un tratamiento utilizado en pacientes que se encuentran en terapia de deprivación androgénica y que tienen niveles séricos de testosterona <50ng/dL  (<0.5ng/ml ó <1.7nmol/L). Para considerar que el cáncer de próstata es resistente a castración (CaPRC) se requiere uno de los siguientes tipos de progresión:

·         Progresión bioquímica: tres elevaciones consecutivas en el APE con una semana de diferencia, y dos incrementos >50% sobre el nadir y APE >2ng/ml.

·         Progresión radiológica: aparición de nuevas lesiones óseas o en tejidos blandos.

Una vez que el CaP ha progresado a pesar del bloqueo hormonal, existen esquemas de terapia de segunda o tercera línea que han demostrado ser efectivos en la reducción del número de metástasis y en el incremento de la sobrevida global. Esto es, en pacientes con CaPRC que progresan después de la quimioterapia con docetaxel, las opciones de tratamiento son abiraterona, enzalutamida, cabazitaxel y radio 223, las cuales deben ponderarse de acuerdo con el estado de salud del paciente, sus comorbilidades, los efectos adversos y la extensión de la enfermedad. En pacientes con metástasis óseas dolorosas, el tratamiento se basa en radioterapia externa paliativa y analgésicos. Si las metástasis óseas generan compresión medular, el tratamiento inicial es con corticoesteroides a dosis altas y se debe valorar la factibilidad de cirugía de columna, después de lo cual se indica radioterapia local. Si la cirugía no es viable, se ofrece sólo radioterapia. (Tabla 1)

Tabla 1.

Clasificación clínica: Tumor Nódulo (ganglio) Metástasis (TNM) para CaP
T - Tumor primario1
TX
Tumor primario no valorable
T0
Sin evidencia de tumor primario
T1
Tumor clínicamente no palpable o no visible por imagen

T1a
Tumor que se encuentra incidentalmente en el 5 % o menos del tejido prostático resecado en la cirugía

T1b
Tumor que se encuentra incidentalmente en más del 5 % del tejido prostático resecado en la cirugía

T1c
Tumor diagnosticado por biopsias  prostáticas con aguja,  por antígeno prostático elevado
T2
Tumor palpable y confinado a la próstata. Palpable durante el tacto rectal.

T2a
Tumor que compromete la mitad o menos de un lóbulo de la próstata

T2b
Tumor que compromete más de mitad de un lóbulo de la próstata pero no ambos lóbulos.

T2c
Tumor que involucra los dos lóbulos de la próstata
T3
Tumor que penetra la capsula prostática

T3a
Extensión extracapsular (unilateral o bilateral), incluyendo invasión microscópica al cuello vesical

T3b
Tumor que invade vesículas seminales
T4
Tumor fijo o que invade estructuras adyacentes: vejiga, esfínter externo, recto, músculos elevadores del ano y pared pélvica
N - Ganglios linfáticos no regionales2
NX
No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0
Sin evidencia de metástasis a los ganglios linfáticos regionales
N1
Metástasis a uno o más ganglios linfáticos regionales (pélvicos)
M - Metástasis a distancia3
M0
No se puede evaluar la metástasis a distancia
M1
Metástasis a distancia

M1a
Diseminación a uno o varios ganglios linfáticos no regionales

M1b
Metástasis ósea

M1c
Metástasis a otros sitios, con o sin diseminación a hueso

Clasificación de patología
1 La invasión a nivel de ápex o a la cápsula prostática (pero no más allá) no es clasificada como T3, sino como T2
2 T2a a T2c sólo existe para la clasificación clínica T2 (cT2). Para la clasificación patológica solo existe T2 (pT2)
3 Cuando más de un sitio de metástasis está presente, se utiliza la categoría más avanzada. (p)M1c es la categoría más avanzada

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