Metástasis Cerebrales

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Fundamentos históricos

Probablemente,  el tema de las metástasis cerebrales es uno de los más investigados desde hace muchos años. A pesar de eso, o probablemente debido a la gran cantidad de información existente, hay un desconocimiento general a cerca del verdadero alcance de cada una de las opciones de diagnóstico y tratamiento en estos pacientes.1 La finalidad de este artículo es la de actualizar al lector en el abordaje diagnóstico y terapéutico del paciente con metástasis cerebrales.

Las metástasis cerebrales se pueden clasificar en relación con la cantidad en tres grupos: metástasis únicas, oligometástasis cuando hay menos de cuatro, y metástasis múltiples cuando hay cuatro o más. Por otro lado, podemos decir que una metástasis es única cuando existe una sola lesión en presencia de un tumor primario activo y / o metástasis extracraneales presentes, o solitaria cuando es una sola lesión pero con un tumor primario controlado y sin metástasis extracraneales.

Las lesiones pueden ser sincrónicas, cuando se detectan al momento de hacer el diagnóstico del tumor primario, o metacrónicas cuando se detectan posteriormente. Pueden ser sintomáticas, cuando causan cefalea, epilepsia o déficit neurológico focal, o asintomáticas cuando se detectan en los estudios de extensión sin que el paciente tenga signos o síntomas atribuibles a las lesiones cerebrales.

Anatomía

Las metástasis cerebrales suelen aparecer en la unión corticosubcortical, aunque pueden aparecer en otras regiones cerebrales. Pueden presentarse tanto supra como infratentorialmente, en los lóbulos cerebrales frontal, parietal, temporal, occipital, ínsula y sistema límbico, así como en el tallo cerebral y el cerebelo. Pueden ser únicas o múltiples.

Fisiología

Las vías fisiológicas afectadas dependerán de la localización de las metástasis cerebrales.

Patología / benigna-maligna

Las metástasis cerebrales son el tumor intracraneal más frecuente, presentándose aproximadamente 170,000 nuevos pacientes con cáncer con metástasis cerebrales cada año en los Estados Unidos de Norteamérica. Entre el 15 y el 20 % de los pacientes con cáncer desarrollarán metástasis cerebrales en algún momento de su enfermedad. El 70 % son supratentoriales y el 30 % infratentoriales o espinales.2  Las metástasis a sistema nervioso central se producen por diseminación hematógena y su localización habitual es el parénquima cerebral.

Otros sitios de localización pueden ser el cráneo, la duramadre, las leptomeninges o, incluso, de manera menos frecuente,  la hipófisis, la glándula pineal o los plexos coroideos, entre otros. A pesar de que estudios poblacionales basados en necropsias y series quirúrgicas han sido utilizados para determinar las características demográficas de esta patología, no existen datos exactos ni recientes de la prevalencia de las metástasis cerebrales. La tasa de incidencia para tumores cerebrales primarios es de 6.6 por 100,000 habitantes, mientras que para metástasis cerebrales va desde 8.3 hasta 11 por 100,000 habitantes.

Se piensa que al aumentar la sobrevida con base en la detección temprana y tratamientos más efectivos, se incrementa la incidencia de dichas neoplasias. Los pacientes con cáncer primario de pulmón, mama, melanoma, renal y colorrectal son los que cuentan con el diagnóstico de metástasis cerebrales con mayor frecuencia.3 Las frecuencias descritas por estirpe del primario son pulmón (19.9 %), melanoma (6.9 %), renal (6.5 %), mama (5.1 %) y colorrectal (1.8 %). Las edades varían dependiendo del primario en cuestión.4 Diversas series basadas en autopsias reportan frecuencias de entre 9 y 26 % de metástasis cerebrales.3

Clínica

Los signos y síntomas que presentan los pacientes dependerán de la localización y número de las metástasis, y puede ser desde cefalea por aumento de la presión intracraneana como por afección leptomeníngea. Puede presentarse con epilepsia sintomática, ya sea como crisis parciales simples o generalizadas. Puede tener un déficit focalizador como déficit de nervios craneales, sistema motor o sensitivo o del lenguaje, por ejemplo.

Exámenes e imagen

La resonancia magnética simple y contrastada es el estudio de elección para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con metástasis cerebrales. La tomografía de cráneo contrastada es una alternativa menos sensible para la detección de estas lesiones, empero, es útil para pacientes con contraindicación formal para la resonancia. La tomografía por emisión de positrones (PET) es útil como estudio para evaluar la extensión a otros órganos. El número de lesiones metastásicas es una de las variables que se toman en cuenta para la decisión del tratamiento.

El resonador de 3 – Teslas es superior al de 1.5 – Teslas en la detección de metástasis menores a 5 mm de diámetro máximo, pudiéndose encontrar una mayor cantidad de metástasis cerebrales hasta en 22 % de los pacientes.5  Se han hecho comparaciones entre diferentes materiales de contraste para resonancia magnética. Comparando la doble dosis de dimeglumina gadopentato se detectaron 130 metástasis, con doble dosis de gadobutrol se detectaron 25 más.6  Según Patchell, una lesión cerebral solitaria en un paciente con historia conocida de cáncer no debe de ser considerada metastásica, pues requiere confirmación histopatológica. Ellos encontraron gliomas, abscesos, y lesiones inflamatorias en lugar de metástasis en un 11 % de los pacientes con cáncer y una lesión aislada.3

Técnicas quirúrgicas / tratamiento ccirugía

En una serie de 1240 pacientes con metástasis cerebrales, 109 estaban localizadas en el cerebelo. Esta localización puede condicionar la obstrucción del cuarto ventrículo e hidrocefalia, así como compresión del tallo cerebral. Debido a esto, frecuentemente estos paciente deben ser operados para lograr una descompresión adecuada, especialmente cuando la cantidad de edema es muy grande, o la metástasis es mayor a 3 cm de diámetro máximo.18

En un estudio de 311 pacientes con metástasis cerebral única, estratificaron a sus pacientes de acuerdo con la clasificación RPA y grado de resección, encontrando una sobrevida mayor en aquellos con RPA Clase 1 y resección completa. La sobrevida para pacientes con resección completa fue de 10.6 meses en comparación con aquellos con resección subtotal, con una media de 8.7 meses. Aquellos que fueron tratados con radiocirugía tuvieron una sobrevida mayor que aquellos que no la recibieron (17.1 vs 8.9 meses respectivamente).

Los pacientes con clase RPA 1 tuvieron una sobrevida de 21.4 meses, significativamente mayor que los pacientes en clase 2 y 3.19 Por este motivo, en algunos centros se continúa tomando en cuenta la cirugía como una buena opción de tratamiento en pacientes con lesión única y buen estado general. También ha sido descrito el tratamiento combinado de cirugía resectiva más RC al lecho tumoral, en los casos de resección total, o al tumor residual, en los casos de resección subtotal, con la finalidad de sustituir al tratamiento más clásico de cirugía más RTCT.20  En Otawa, Canadá, hicieron un estudio en el cual demostraron la utilidad de la clasificación de RPA para seleccionar a los pacientes que se benefician no solamente de la RTCT sino de la resección quirúrgica.21

Las metástasis quísticas son lesiones que, desde el punto de vista radiobiológico, responden menos al tratamiento con radiación ionizante. Por otro lado, la resección quirúrgica de una lesión quística es técnicamente más difícil que la de una sólida, ya que una vez drenada, las paredes se colapsan y es más probable que pueda quedar un tejido residual. Por este motivo, se han desarrollado técnicas que transforman el tumor quístico en sólido, a través de la colocación de un hidrogel que absorbe y retiene agua, facilitando la resección.22

 

Radiocirugía y radioterapia a cráneo total

Hay estudios que apoyan el uso de la RC como terapia inicial en pacientes con metástasis cerebrales y prefieren dejar la RTCT como terapia de salvamento debido a que estos estudios han demostrado que la adición de RTCT no aumenta la sobrevida de los pacientes. Sin embargo, la recurrencia local es mayor.23 En un estudio retrospectivo en el que analizaron a 100 pacientes con metástasis cerebrales, encontraron que aquellos pacientes con cuatro o más metástasis, con enfermedad extracraneal presente o descontrolada, y con primario de melanoma, se benefician más de recibir RTCT desde un inicio, todos los demás pacientes se benefician de recibir RC como primera línea de tratamiento y RTCT como terapia de salvamento.25

Por otro lado, se ha demostrado que los pacientes con metástasis cerebrales de las llamadas neoplasias “radiorresistentes”, como son melanoma, sarcoma y carcinoma de células renales,  pueden ser tratados con RC en ausencia de cirugía resectiva o RTCT previas con un beneficio real en la sobrevida.26 Los resultados de otro estudio de 36 pacientes apoya el uso de la RTCT de forma inicial, especialmente en aquellos pacientes que tienen una mayor expectativa de sobrevida, ya que no utilizarla conlleva un mayor riesgo de aparición de nuevas lesiones cerebrales con nuevos déficits neurológicos.27

En pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas se recomienda la RTCT o radioterapia craneal profiláctica (RCP) dada la alta incidencia de metástasis cerebrales.28 La RC ha demostrado ser una terapia segura y efectiva para lograr un control local, generalmente adicionada a la RTCT o RCP.29

En un estudio que evaluó el control local y la toxicidad de la radiocirugía en pacientes con supervivencia de al menos un año, encontraron que el control local se veía influído favorablemente en tumores pequeños (menor o igual a 2 cm3), el uso de RTCT, y la ausencia de edema perilesional extenso. Por otro lado, las complicaciones se asociaron a tumores grandes (más de 2 cm3).

La falla distal fue más frecuente en pacientes jóvenes. Ellos recomiendan un tratamiento agresivo (RTCT más RC) en pacientes con lesiones grandes y con edema extenso, y consideran la RC sola únicamente en pacientes con tumores pequeños y sin edema extenso.30  En un estudio retrospectivo, realizado en la Universidad de California en San Francisco, Estados Unidos, analizaron los resultados de una cohorte de pacientes con cáncer de mama con metástasis cerebrales, comparando los resultados de periodo libre de progresión y sobrevida, en pacientes tratados con RC inicial en contra de los que recibieron RC y RTCT desde un inicio. No encontraron diferencias ni en la sobrevida ni en el periodo libre de progresión en ambos grupos, sugiriendo dejar la RTCT como terapia de salvamento.31  Se estima que alrededor del 20 al 50 % de los pacientes que reciben RTCT y sobreviven más de un año tendrán efectos cognitivos evidentes.32

También han sido descritos esquemas de hipofraccionamientos para pacientes con metástasis que rebasan el límite de tamaño para radiocirugía, en general mayores a 10 cm3, siendo los resultados similares a los obtenidos con RC .34 Con la finalidad de disminuir las probabilidades de desarrollar efectos adversos cognitivos inducidos por la RTCT, se han desarrollado técnicas para administrar RTCT, pero con preservación de hipocampos, y dando dosis incrementada en las metástasis, lo cual se logra con equipos de tomoterapia. No obstante, la experiencia aún es poca.35 La probabilidad de aparición de una metástasis en el hipocampo usando esta técnica con un margen de 5 mm fue del 8 %,  lo cual apoya que la RTCT con preservación de hipocampos es segura, tomando en cuenta que, en caso de que se presente una metástasis en esa localización, existe la RC como terapia de rescate.36

En un estudio realizado en la Universidad de Pittsburgh, Estados Unidos, analizaron el impacto de la adición de RTCT a la RC en pacientes con metástasis cerebrales con sobrevida mayor a un año, encontrando que la adición de la RTCT no aumenta la sobrevida de estos pacientes, pero, lo más importante, definieron un subgrupo de pacientes en los cuales la adición de esta terapia sí mejora el control local (tumores mayores o iguales  a 2 cm3, con dosis a la periferia menor o igual a 16 Gy, con metástasis única y tumores no radio-resistentes).37  En un estudio realizado en Corea, enfocado a determinar el impacto de la RTCT adicionada a la RC, encontraron que los pacientes con expectativa de sobrevida mayor (Clase RPA I) sí se beneficiaban de recibir RTCT a diferencia de aquellos pacientes que se encontraban en Clases II o III de la RPA Sin embargo, cabe mencionar que el estudio es retrospectivo y con una muestra relativamente pequeña, con un sesgo de selección que debemos considerar, esto dicho por los propios autores.38

Se reportó un estudio que analizó la necesidad de dar RTCT, además de RC en pacientes con una o múltiples metástasis cerebrales. Encontraron que la adición de la RTCT no mejoró la sobrevida ni el control local de la enfermedad, sugiriendo que la RTCT debe dejarse como terapia de salvamento sólo en caso necesario.39 Algunos autores argumentan que la evaluación clásica oncológica mediante la sobrevida y el tiempo libre de progresión, en pacientes que tienen enfermedad metastásica intracraneal, no refleja el estado real del paciente.40

En un estudio multicéntrico analizaron si el uso de RTCT incrementa la duración de la independencia funcional de pacientes con metástasis cerebrales tratados con cirugía resectiva o radiocirugía. Concluyeron que en aquellos pacientes con un adecuado estado sistémico, con enfermedad sistémica estable y con un número limitado de metástasis (entre 1 y 3), la RTCT se puede evitar de manera inicial si se da un seguimiento por imágenes estrecho. Con respecto a los pacientes con cirugía de una sola lesión, la RC adyuvante  reduce el riesgo de recurrencia en el lecho tumoral.41

En un estudio que analizó a 45 pacientes con metástasis cerebrales en autopsias, se encontró que el 63 % de las metástasis tenían cierto grado de invasión al parénquima cerebral normal, siendo esta invasión más profunda en los casos de carcinoma de pulmón de células pequeñas y en melanoma. Con estos resultados se  propone incluir entre 1 y 2 mm de margen alrededor de la metástasis macroscópicamente visible, ya que la imagen en resonancia magnética suele subestimar el tamaño de la misma.42

En un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado, estudiaron 110 pacientes con entre una y cuatro metástasis cerebrales, tratándolos con RTCT más RC vs RC sola, con la finalidad de determinar de qué manera afecta la omisión de la RTCT en la cognición de estos pacientes. Encontraron que el principal determinante de la estabilización de la función cognitiva es el control del tumor cerebral; sin embargo, mencionan que los efectos adversos de la RTCT no son despreciables.44

Por otro lado, debido a la gran recurrencia local que presentan los pacientes después de resección quirúrgica sola, el grupo de Stanford realizó un protocolo de RC al lecho quirúrgico con 2 mm de margen, dejando la RTCT como terapia de salvamento. Encontraron un control local de 79 %, comparado con los controles históricos de resección sola de 54 % y de RTCT de 80-90 %.45

La mayor parte de la experiencia de pacientes con RC es en pacientes con menos de cuatro metástasis. En la Universidad de Pittsburgh evaluaron los resultados después de RC en pacientes con cuatro o más metástasis, encontrando un efecto benéfico en la sobrevida. Reportaron, además, que es más importante el volumen total de las metástasis que el número de ellas.46 La dosis estándar recomendada para tratar pacientes con metástasis cerebrales de <=20 mm de diámetro que no van a recibir de manera planeada RTCT ha sido de 24 Gy a la periferia.47

Sin embargo, en un estudio de 468 nuevas metástasis, de <= 20 mm de diámetro, se evaluaron diferentes dosis de RC. Sus resultados mostraron un mejor control en aquellos pacientes que recibieron además RTCT de manera planeada (97 % vs 87 % con y sin RTCT respectivamente). Encontraron que la dosis óptima fue de 20 Gy logrando un control local del 99 %. Con dosis menores a 20 Gy el control local bajó a 91 %, mientras que con dosis mayores a 20 Gy el control local se logró en el 96 % de los casos. Por otro lado, en este último grupo se presentaron complicaciones grado 3 o 4 de la RTOG48 en 5.9 % de los casos en comparación con el 1.9 % del grupo de <= 20 Gy.49

En un estudio de 237 pacientes con metástasis cerebrales, encontraron que la adición de la RTCT a la RC no modificó la sobrevida en comparación de los pacientes que recibieron solamente RC.50 Frazier JL 2010 En un estudio multicéntrico de 10 instituciones y 502 pacientes con metástasis cerebrales, encontraron un beneficio en la adición de RC en comparación con aquellos pacientes reportados por estudios de la RTOG tratados solamente con RTCT. Para el primer grupo tuvieron una sobrevida media de 16.1, 10.3 y 8.7 meses, mientras que para el segundo fueron de 7.1, 4.2 y 2.3 meses (para las clases RPA I, II y III respectivamente).51

Quimioterapia

Los glucocorticoides han sido utilizados típicamente para asistir en el control del edema cerebral de los pacientes con metástasis cerebrales como parte del tratamiento temprano. La dexametasona es considerada el esteroide de elección debido a su mínimo efecto mineralocorticoide y vida media larga. Sin embargo, puede utilizarse cualquier otro corticoesteroide tomando en cuenta la equivalencia de dosis.

En 1994 se realizó un ensayo clínico para comparar la eficacia y los efectos secundarios en pacientes con metástasis cerebrales tratados con dexametasona, comparando 4 mg / día vs 16 mg / día y 8 mg / dia vs 16 mg / día. Los resultados demostraron que la dosis de 4 mg / día logra la misma mejoría que las dosis mayores, pero con menos efectos secundarios. A pesar de este estudio, los neurocirujanos y especialistas afines continúan utilizando dosis mayores, probablemente porque se sienten incómodos administrando dosis bajas.

Cabe mencionar que este estudio se realizó en pacientes sin síndromes de herniación.52 Una revisión posterior reveló que la mayoría de los especialistas utilizaba una dosis empírica de dexametasona en pacientes con metástasis cerebrales de 16 mg / día. Estas dosis altas resultaron en un 91 % de pacientes con al menos con un efecto adverso secundario al uso de corticoesteroides. Esta incidencia baja a 65 % con dosis menores a 12 mg / día.53

En una revisión sistemática de la utilidad de los corticoesteroides concluyeron que estos son recomendables para proveer una mejoría temporal de los síntomas relacionados con el aumento de la presión intracraneana y edema secundario a metástasis cerebrales. La dexametasona es el de elección y debe reducirse lentamente durante varias semanas para evitar síntomas de rebote.

En los pacientes que están sintomáticos, pero sin datos clínicos de alguno de los síndromes de herniación, se recomienda empezar con dosis de 4 – 8 mg / día. En caso de herniación, se recomiendan dosis de 16 mg / día o más.54 Ryken T 2010 Un estudio multicéntrico que evaluó el uso de RTCT (37.5 en 15 fracciones) y RTCT con temozololamida encontró  que no hubo diferencias en el control local de la enfermedad.55 A pesar de que el resultado de este estudio disminuye las probabilidades de que se adopte el uso de la Temozolamida de manera rutinaria,  hay estudios que han demostrado que este fármaco es seguro en relación con que no aumenta los cambios neurocognitivos inducidos por la RTCT.56 Corn BW 2008

En una revisión sistemática sobre la utilidad de la quimioterapia en pacientes adultos con nuevas lesiones cerebrales metastásicas se concluyó que hay una ausencia de un beneficio claro y robusto de la adición de quimioterapia a la RTCT.57 Metha MP 2010

Complicaciones

Las complicaciones dependerán de la localización de la metástasis principalmente.

Tips para especialistas

La resección quirúrgica de una metástasis cerebral deberá ser idealmente en bloque y no pieza por pieza, con la finalidad de disminuir la posibilidad de diseminación leptomeníngea iotrógena.

Lo importante (Examen Nacional de Especialidades Médicas)

Las metástasis cerebrales son el tumor intracraneal más frecuente, 10 – 5 veces más que los tumores primarios.

Ha habido un aumento real en la frecuencia de metástasis cerebrales debido a un incremento en la frecuencia del cáncer, un aumento en la sobreviva de estos pacientes y por lo tanto mayor riesgo de exposición y mejoría en la sensibilidad de los estudios de imagen que permiten detectar tumores cada vez más pequeños.

Lo nuevo / actual

Lo más actual es tratar a estos pacientes de manera multidisciplinaria y con diferentes tratamientos combinados. Un nuevo abordaje es la utilización de la radiocirugía neoadyuvante, es decir, antes de operar al paciente y resecar la metástasis, lo cual ha demostrado disminución del riesgo de diseminación leptomeníngea ya que se opera en un campo “estéril de células neoclásicas”.

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