Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

Ireri I Thirión Romero

Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas. Ciudad de México, México.

Luis Torre Bouscoulet

Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas. Ciudad de México, México.

Rogelio Pérez Padilla

Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas. Ciudad de México, México.

Correspondencia: [email protected]

Epidemiología

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es la tercera causa mundial de muerte.^1,2,3 Se estima que al menos 210 millones de personas en el mundo tienen EPOC y que al año mueren 3 millones.¹ En la ciudad de México, la prevalencia estimada es de 7.8 % en mayores de 40 años, estimando aproximadamente 2 millones de personas con esta enfermedad a nivel nacional.^4,5

En 2015, el tabaquismo cobró la vida de más de 6 millones de personas en el mundo y generó una carga de 150 millones de DALYS (Disability Adjusted Life Years).⁶ La prevalencia, mortalidad y morbilidad asociadas al tabaquismo han disminuido en algunos países desarrollados; sin embargo, en países en desarrollo, se han incrementado de manera preocupante. Actualmente uno de cada cuatrpo hombres fuma cotidianamente y del total de fumadores, 80 % vive en países en desarrollo.⁶

Se estima que la mitad de los fumadores morirán prematuramente por cáncer pulmonar, EPOC u otras enfermedades asociadas al tabaquismo como la cardiopatía isquémica o la enfermedad vascular cerebral, entre otras.

A pesar de estas cifras, la EPOC se encuentra habitualmente infradiagnosticada, ya que el diagnóstico suele basarse en síntomas cuando los estándares actuales exigen realizar una espirometría.⁴ (Figura 1)

En otras palabras, la falta de espirometría es el principal motivo para errar el diagnóstico en cualquier sentido, falsos negativos y positivos. Se estima que hasta 785 pacientes con EPOC identificados al hacer espirometrías no estaban diagnosticados;⁷ por otro lado, aproximadamente 50 % de los pacientes con diagnóstico médico previo de EPOC no demuestra obstrucción al realizar una espirometría, constituyendo por lo tanto un grupo de falsos diagnósticos de EPOC.^8,9

El propósito de la detección oportuna de EPOC es poder incidir de manera efectiva en la suspensión de los factores de riesgo, primordialmente, el consumo de tabaco. Algunos casos requerirán tratamiento farmacológico y no farmacológico. Estas medidas, en su conjunto, podrían disminuir la morbilidad y mortalidad atribuibles a esta enfermedad y con ello disminuir la carga de atención en salud.³

Definición y factores de riesgo

La EPOC se define como una enfermedad pulmonar común que es prevenible y tratable, caracterizada por síntomas respiratorios persistentes, limitación al flujo aéreo (valorado a través de la espirometría) secundario a anormalidades de la vía aérea y destrucción alveolar, generalmente por exposición significativa a partículas nocivas o gases, siendo el tabaquismo el factor de exposición más importante.³

Se estima que la mitad de los fumadores morirá prematuramente y que uno de cada cuatro fumadores desarrollará EPOC en forma clínica. Probablemente, un porcentaje mayor muestre cambios estructurales en una tomografía computada de alta resolución (TACAR) o en una biopsia pulmonar, consistentes con bronquitis crónica o enfisema.^10,11 Por el contrario, entre 20 y 30 % de los pacientes con obstrucción al flujo aéreo nunca ha fumado.^2,8,12 Esto ha generado que se busque identificar otros factores de riesgo que incluyen la exposición al humo de combustibles sólidos como la biomasa (madera, carbón vegetal o residuos de cultivos) o el carbón mineral.³

En el estudio PLATINO, 33 % de las personas con EPOC (con evidencia espirométrica de obstrucción) nunca había fumado; la mayoría de estos casos eran mujeres de edad avanzada y tenían como factor de riesgo haber padecido tuberculosis o tener diagnóstico previo de asma.⁴ Las personas expuestas a humo de biomasa al cocinar tienen mayor probabilidad de desarrollar EPOC ( OR 2.44; IC95 % 1.9-3.33).¹³

El asma de larga duración genera obstrucción al flujo aéreo irreversible y con caída acelerada de la función pulmonar, sobre todo en fumadores, en aquellos con mal control y en sujetos con asma ocupacional. Otros factores relacionados con el desarrollo de EPOC se disparan por exposiciones que inician en la etapa prenatal y pueden seguir después del nacimiento como algunas exposiciones a humos y contaminantes o condiciones adversas durante el embarazo.¹¹

En la infancia contribuyen las infecciones respiratorias frecuentes sobre todo en menores de cinco años y el tabaquismo involuntario.³ El tabaquismo, además de ser factor de riesgo para EPOC, incrementa el riesgo de infecciones respiratorias y de tuberculosis también asociadas a obstrucción en la etapa adulta.¹ Fumar marihuana se asocia a anormalidades espirométricas e incrementa la inflamación de la vía aérea con aumento en la producción de moco, hiperplasia de células basales, metaplasia escamosa y mala regulación de macrófagos alveolares e incremento de su apoptosis.¹⁴

La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se ha identificado como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfisema; de igual forma la colonización con pneumocystis jirovecci se ha asociado a un incremento en el desarrollo de obstrucción al flujo aéreo.¹⁵ El déficit grave de α-1 antitripsina (patrón homocigoto PiZ) ocasiona enfisema de manera temprana en fumadores de origen caucásico.¹¹

Fisiopatología

La combustión incompleta del tabaco, biomasa o marihuana contiene monóxido de carbono, hidrocarburos, óxidos de nitrógeno, formaldehído, benceno, hidrocarburos aromáticos, compuestos orgánicos y material particulado de tamaño pequeño; que son considerados tóxicos y carcinogénicos.¹² Todos estos productos generan, por varios mecanismos, la enfermedad en sujetos susceptibles.¹⁵ (Figura 2).

1. Desarrollo de una respuesta inflamatoria crónica local pulmonar en respuesta a la inhalación de partículas nocivas pero que se vuelve autosostenida. Esta respuesta dependerá de la susceptibilidad genética individual y de cambios epigenéticos y del estrés oxidativo, que podrán amplificar aún más la respuesta inflamatoria. Las células CD8+ citotóxicas son las células T predominantes en los pacientes con EPOC.¹⁶ Algo de la inflamación pulmonar puede permear en la circulación sistémica e identificarse con marcadores elevados en sangre como la proteína C reactiva (PCR) y otros.
2. La degradación del tejido elástico típica del enfisema es un mecanismo implicado en el desarrollo de EPOC. Existe un desequilibrio entre las proteasas y las antiproteasas en el tejido pulmonar, incrementándose la actividad proteolítica. Lo anterior es favorecido por la inhalación de humo de tabaco y por déficit de α-1 antitripsina, el inhibidor de la elastasa de neutrófilos.¹⁶
3. Incremento en el estrés oxidativo por desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes, lo cual incrementa el daño y la muerte celular.¹⁶
4. Cambios típicos de senescencia del tejido pulmonar en respuesta al estímulo del tabaco.¹⁶
5. Se han propuesto también mecanismos de autoinmunidad, desequilibrio y mala regulación de las células CD4+ tipo Th17, así como células T reguladoras (Treg), con la presencia de autoanticuerpos (anticuerpos antielastina, anti‑N‑acetilado prolina‑glicina‑prolina, anticuerpos anti‑Hep‑2 células epiteliales IgG).¹⁶

Todos estos mecanismos generan cambios estructurales con afección tanto de la vía aérea pequeña con bronquiolitis obstructiva, con hiperplasia de las glándulas mucosas e hipersecreción mucosa, como daño en el parénquima pulmonar, con destrucción de los septos alveolares (enfisema) y afectación de la circulación pulmonar.³

Características clínicas

Las manifestaciones clínicas de los pacientes con EPOC son heterogéneas, por lo cual se han definido diferentes fenotipos típicos de pacientes.¹⁷ Es importante resaltar que los síntomas respiratorios y las alteraciones radiográficas, tomográficas o en la difusión de monóxido de carbono (DLCO) pueden preceder al desarrollo de la limitación al flujo aéreo; es decir, la espirometría puede ser normal y, aun así, presentar síntomas respiratorios y eventos respiratorios agudos (exacerbaciones) de manera intermitente.³

El síntoma más común es la disnea crónica y progresiva; sin embargo, suele ser un síntoma de enfermedad avanzada y muy variable en relación con la función pulmonar por la percepción de cada paciente.¹¹ La tos es el síntoma inicial en la mayoría de los pacientes, especialmente en fumadores o personas expuestas a humos;³ frecuentemente se acompaña de expectoración que predomina en la mañana y su magnitud no se relaciona con el grado de obstrucción bronquial.¹¹

El diagnóstico de bronquitis crónica hace referencia a la presencia de tos y expectoración diaria por un mínimo de tres meses al año, durante dos años consecutivos.³ Los signos durante la exploración física son poco reveladores en etapas iniciales de la enfermedad;¹¹ sin embargo, con el tiempo puede haber sibilancias o roncus, estertores gruesos inspiratorios, cambios en la conformación del tórax o pérdida ponderal.³

Es importante documentar la presencia de exposiciones de riesgo y su intensidad tanto actual como acumulada. En el caso del tabaquismo, la exposición acumulada se mide habitualmente a través del índice paquetes-año. Un paquete-año equivale a haber fumado 20 cigarrillos al día (una cajetilla) durante un año.¹¹ Un sujeto que ha fumado media cajetilla (10 cigarrillos) por día durante 14 años tendrá un índice tabáquico de 7 paquetes-año. La EPOC por tabaquismo se presenta con mayor frecuencia cuando la exposición es mayor a 30 paquetes-año y es rara cuando es menor de 10 paquetes-año. El diagnóstico de EPOC no es muy frecuente antes de los 40 años.¹²

En el caso de la exposición al humo de la combustión de biomasa, la exposición acumulada se puede cuantificar por las horas-año; es decir, el número de horas al día que la persona está expuesta a humo de biomasa multiplicado por el número de años que ha estado expuesta. Los síntomas respiratorios se incrementan a partir de una exposición de 100 horas-año y la limitación al flujo de aire suele aparecer a partir de 200 horas-año.¹³ La típica exposición al humo de biomasa en las cocinas con fogón tradicional, aunque mayor a la exposición a contaminación urbana en términos de partículas menores a 2.5 micras (PM_2.5), es considerablemente menor que las exposiciones que presenta un fumador; por lo tanto, son menos los pacientes que desarrollan daño pulmonar grave por este tipo de exposición.¹²

En el seguimiento del paciente existen cuatro puntos fundamentales:¹⁸

1. Monitorización de la enfermedad
2. Eliminación o al menos reducción de factores de riesgo
3. Tratamiento de la enfermedad estable
4. Tratamiento de las exacerbaciones

Diagnóstico de EPOC

El diagnóstico parte de la sospecha clínica de la presencia de síntomas y signos (disnea, tos, expectoración crónica, sibilancias) y de la exposición significativa a algún factor de riesgo;³ se confirma al documentar obstrucción al flujo aéreo en una espirometría forzada después del uso de broncodilatadores.¹⁸ (Figura 3)

Una estrategia efectiva para identificar a los pacientes con EPOC es realizar una espirometría a individuos con factores de riesgo: fumadores (especialmente cuando el índice tabáquico es mayor de 10 paquetes-año y si es mayor a 30 paquetes-año) con síntomas respiratorios y mayores de 40 años.^4,11,13 En estas condiciones el rendimiento diagnóstico de la espirometría es alto.³

La espirometría, el estudio estándar para identificar obstrucción al flujo aéreo, es esencial para el diagnóstico de la EPOC;¹⁹ A través de ella se realiza la medición del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁), de la capacidad vital forzada (CVF) y de la relación VEF₁/CVF. Las mediciones deben realizarse antes y después de administrar broncodilatador y el diagnóstico se establece cuando la relación VEF₁/CVF (posbroncodilatador) se encuentra por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN); es decir, la percentil 5 de la relación que se ajusta para la edad, talla y sexo.⁴

La relación VEF₁/CVF disminuye normalmente con el envejecimiento por lo que el criterio estándar de las guías GOLD para definir obstrucción es una relación VEF₁/CVF< 0.7 en todas las edades; esto genera subdiagnóstico de obstrucción en sujetos jóvenes, y sobrediagnóstico en ancianos. La espirometría, además de su utilidad diagnóstica, ayuda en el seguimiento de los pacientes y permite estimar la mortalidad y la calidad de vida.

El valor de VEF₁ es el mejor indicador de la gravedad de la obstrucción al flujo aéreo,¹¹ y es de relevancia clínica debido a su asociación con la mortalidad, el número de exacerbaciones y el número de hospitalizaciones,²⁰ y porque facilita la selección del tratamiento.²¹ Esta estratificación se lleva a cabo respecto al grado de obstrucción al flujo aéreo por medio de la espirometría, pero también al grado de disnea, a la cantidad de exacerbaciones al año y a la presencia de comorbilidades.³ Los pacientes con un VEF₁< 50 % del esperado o normal (obstrucción grave) suelen incrementar el número de síntomas, exacerbaciones y complicaciones, como hipoxemia o hipertensión arterial pulmonar. (Tabla 1)

La tomografía computada de tórax de alta resolución (TACAR) permite evaluar la presencia y la extensión del enfisema, así como de lesiones sospechosas de malignidad, bulas, fibrosis concomitante y anormalidades de la pared bronquial, además, puede aportar a la correcta evaluación de los pacientes con EPOC, pero no es un estudio que se requiera de rutina.

La medición de los volúmenes pulmonares (por pletismografía o dilución de gases inertes) permite identificar hiperinflación pulmonar (alta capacidad pulmonar total) o atrapamiento aéreo (volumen residual elevado) que deterioran el pronóstico. La prueba de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) disminuida sugiere enfisema y correlaciona con incapacidad, con desaturación al ejercicio y con mal pronóstico. La gasometría arterial y la prueba de caminata de seis minutos son útiles en el seguimiento y en la evaluación de las intervenciones farmacológicas, quirúrgicas o de rehabilitación; de manera relevante permite identificar junto al oxímetro de pulso a los sujetos hipoxémicos, que pueden requerir el uso suplementario de oxígeno. La gasometría además ayuda a identificar a los sujetos con hipercapnia crónica, retenedores de CO₂ que pudieran necesitar apoyo ventilatorio.

La prueba cardiopulmonar de ejercicio favorece la medición del consumo máximo de oxígeno, que mientras menor sea, mayor será la probabilidad de complicaciones y muerte; también permite prescribir adecuadamente el ejercicio durante la rehabilitación pulmonar.

Una exacerbación se define como un incremento de los síntomas respiratorios, que lleva a un cambio en el tratamiento habitual. Hasta 80 % de las exacerbaciones puede ser manejado de manera ambulatoria,²² y es importante para quienes por su gravedad requieren referirse de manera oportuna al siguiente nivel de atención. Entre estos se encuentran pacientes de edad mayor a 75 años, VEF₁ menor del 50 % del predicho, uso domiciliario de oxígeno, descontrol de comorbilidades, sobre todo cardiovasculares y neurológicas, así como datos de dificultad respiratoria importante e historia de exacerbaciones frecuentes,²² especialmente si en el pasado han requerido hospitalización, admisión a terapia intensiva o ventilación mecánica.

Las exacerbaciones de EPOC se acompañan de una caída acelerada de la función pulmonar, con disminución en la calidad de vida y aumento en la mortalidad.²² La prevención de exacerbaciones y su adecuado tratamiento son fundamentales en el pronóstico del paciente. La mayoría de las exacerbaciones son secundarias a infecciones respiratorias por virus y bacterias; con menor frecuencia, por episodios de contaminación ambiental, por tromboembolia pulmonar, por falla cardiaca o descompensación de otros estados comorbidos.²² Las infecciones virales explican entre 30 y 60 % de las exacerbaciones, primordialmente por rinovirus e influenza, dependiendo de la época del año. El resto suelen deberse a bacterias como Streptococcus pneumoniae (neumococo), Moraxella Catharralis y Haemophilus influenzae. (Figuras 4 y 5)

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial es importante debido a las estrategias de tratamiento y a las diferencias existentes en cuanto a la pérdida de la función respiratoria, e incluye el asma bronquial, el síndrome de sobreposición de asma y EPOC y las bronquiectasias, entre otros.²³ Otras herramientas diagnósticas como pruebas de atopia, fracción exhalada de óxido nítrico y difusión pulmonar de monóxido de carbono pueden ayudar a esclarecer el diagnóstico,²⁴ aunque en el mismo paciente pueden coexistir el asma y la EPOC, o la EPOC y las bronquiectasias.

La TACAR²⁵ y también la prueba de DLCO pueden identificar la presencia de enfisema. La medición sérica de BNP (péptido auricular natriurético) puede ayudar a detectar falla cardíaca izquierda, aunque también se eleva en cor pulmonale, sobre todo descompensado. (Tabla 2)

Tratamiento

La suspensión del tabaquismo constituye la principal medida para evitar el desarrollo y progresión de la EPOC.^11,18 Es la única acción conocida que reduce consistentemente la caída del VEF₁.¹⁸ Debemos tener en cuenta que el tabaquismo es una enfermedad crónica y recidivante; por lo tanto, es necesario recomendar directamente la suspensión del tabaquismo. En pacientes con grado moderado o alto de dependencia nicotínica, es aconsejable tratamiento sustitutivo con nicotina¹¹ o la referencia a clínicas para dejar de fumar con tratamientos psicológicos grupales (habitualmente de tipo cognitivo‑conductual) y farmacológicos.

El retiro del resto de los factores de riesgo, conocidos o potenciales, involucrados en la enfermedad como la exposición pasiva a humo de tabaco, a la contaminación ambiental y exposiciones laborales¹³ constituye también un reto en materia de salud y política pública. Por ejemplo, hasta 50 % de los hogares en todo el mundo y 90 % de los hogares rurales, cerca de 3,000 millones de personas utiliza la biomasa como fuente de energía doméstica.¹³

Tratamiento farmacológico

Broncodilatador

Los broncodilatadores inhalados son la piedra angular en el tratamiento farmacológico. Este disminuye los síntomas y las exacerbaciones, mejora la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio. Dicha mejoría se relaciona con la disminución en el atrapamiento aéreo y con el incremento de la capacidad inspiratoria.^11,13,18 El beneficio en la sobrevida es controvertido aunque se ha encontrado en subgrupos de ensayos clínicos controlados.

Para el alivio temporal y rápido de los síntomas se utilizan los broncodilatadores de acción corta por razón necesaria, ya sea el anticolinérgico bromuro de ipratropio o el beta-agonista salbutamol, y especialmente su combinación.¹¹

Por otro lado, los broncodilatadores de acción prolongada, tanto los agonistas β‑2 (LABA), como los anticolinérgicos (LAMA) se utilizan como terapia estándar de sostén a largo plazo.¹³ Para pacientes con exacerbaciones frecuentes, pobre función pulmonar y gran cantidad de síntomas, o bien, cuando la EPOC se superpone con asma bronquial, es conveniente utilizar los esteroides inhalados.²¹ (Tabla 3)

Vacunación

Se recomienda en los pacientes la vacunación vigente contra influenza y contra neumococo. La vacunación anual contra influenza reduce la mortalidad y número de hospitalizaciones por exacerbación de EPOC. La vacuna contra neumococo se debe aplicar también a pacientes con EPOC y mayores de 65 años.^3,11,26

Oxígeno

La hipoxemia grave en reposo en pacientes con EPOC es un predictor de mortalidad y de variadas complicaciones. El tratamiento de la hipoxemia con oxígeno suplementario reduce la mortalidad y la morbilidad en los pacientes.¹¹ El oxígeno suplementario se prescribe en aquellos pacientes con hipoxemia sostenida (libres de exacerbación), definida como una saturación arterial de oxígeno medida con oxímetro de pulso (SpO2) < 88 % o presión parcial de oxígeno medida por gasometría arterial (PaO₂) < 55 mmHg. También en el caso de los pacientes que se encuentren con una SpO2 < 89 % y PaO₂ entre 55 y 59 mmHg, pero que presenten signos de daño a órgano blanco por hipoxia como hipertensión arterial pulmonar, cor pulmonale o policitemia.²⁷

El uso de oxígeno domiciliario debe ser de al menos 16 horas al día con un flujo necesario para llegar a la meta de SpO₂ > 90 % y PaO₂ > 60 mmHg,^11,27 y la manera más práctica es a través de un concentrador de oxígeno y de puntas nasales. Los pacientes requieren también oxígeno portátil que puede ser por un concentrador o por tanques recargables.

Durante el ejercicio y el sueño, la oxigenación suele descender más de su nivel en reposo, y es importante cubrir con oxígeno la noche y la actividad física en caso de hipoxemia diurna en reposo. Algunos pacientes sin hipoxemia en reposo la desarrollan sólo durante el ejercicio o durante el sueño, este último caso sobre todo cuando coexiste con el síndrome de apnea del sueño.

Cuando el paciente con EPOC se encuentra en falla respiratoria aguda secundaria a una exacerbación, con retención de CO₂, la ventilación mecánica no invasiva (a través de una máscara nasal u oronasal) ha mostrado disminución en la mortalidad y días de hospitalización.^28,29 Puede ayudar en caso de falla respiratoria hipercápnica crónica, aplicada durante el sueño en casa.

Algunos pacientes graves con EPOC y enfisema heterogéneo pueden beneficiarse de la resección quirúrgica de las zonas más dañadas, sobre todo en el ápex pulmonar, permitiendo una mejor ventilación de las áreas más conservadas (cirugía de reducción de volumen). Puede ser un puente de espera para un trasplante pulmonar, indicado en pacientes en tratamiento máximo, incapacitados, libres de comorbilidades relevantes y menores a 65 años, siempre y cuando se cuente con un programa de trasplante.

La rehabilitación pulmonar debe ser iniciada en todos los pacientes con EPOC,¹¹ incluyendo la mejoría en la condición física aeróbica, la educación del paciente y familiares en la enfermedad y sus características; el cambio de estilos y hábitos de vida (dejar tabaquismo y otras exposiciones, dieta sana) y emocional, así como promover la adherencia al tratamiento.³⁰ La rehabilitación pulmonar ha mostrado beneficios en disminución de síntomas como la disnea, mejorar la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida.^11,30

Prevención de la EPOC

Las medidas de salud pública para reducir el tabaquismo son críticas en la prevención de la EPOC y otras enfermedades producidas por el tabaquismo. Incluyen el incremento en los impuestos a los productos del tabaco, la eliminación de la promoción del tabaco, la ayuda a los fumadores, la gestión y el respeto a los espacios públicos libres de humo, entre otros.

También las campañas para reducir la contaminación ambiental, efectiva en muchos países, las mejores condiciones ocupacionales y la utilización de combustibles limpios en zonas rurales en lugar de los tradicionales fogones, reduciría la carga de la EPOC. La regulación ambiental, la del tabaco y la ocupacional suelen combatirse ferozmente por las compañías tabacaleras y las empresas afectadas; por otro lado, el uso de combustibles limpios para cocinar está limitado habitualmente por las condiciones económicas que impiden la adquisición sostenida del combustible.

Principios para la organización de la atención primaria de EPOC

La atención primaria es clave para la salud de la población, situación que ha sido repetidamente enfatizada por la OMS, sin lograr consolidarse. En principio entre 80 y 90 % de los pacientes con EPOC deberían atenderse a nivel primario, y sólo la minoría restante recurrir a una consulta de especialidad. La mayor parte de los países del mundo carece de un programa nacional para la atención de EPOC, mientras que se cuenta con programas nacionales que atienden problemas de salud que causan menos muertes e incapacidad.

Si bien hay países que han optado por desarrollar un programa específico para tratar EPOC, como Finlandia, es más razonable que se genere un programa integrado de atención a los principales problemas respiratorios agudos y crónicos, incluyendo infecciones respiratorias, tuberculosis, asma, EPOC, tabaquismo y cáncer pulmonar, mucho más racional que uno para cada padecimiento. Más recientemente se ha observado la ventaja de desarrollar programas que incorporen una capacitación en los principales problemas de salud, incluyendo los no respiratorios. En México está en desarrollo un programa de atención de asma, EPOC e infección respiratoria aguda, en una fase de crecimiento progresivo.

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