Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo

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Luis Carbajal Rodríguez

Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Pediatría. Aula B Dr. Ramón Ruíz Maldonado. Ciudad de México, México.

 

Introducción

Descrita inicialmente en 1972 en 25 pacientes adultos estudiados, que incluían datos clínicos de lupus eritematoso generalizado, dermatomiositis, esclerodermia y artritis reumatoide, además de altos títulos de anticuerpos de antígenos extraídos del núcleo (ENA)1 con buena respuesta al uso de esteroides a dosis bajas; sin embargo, las alteraciones esofágicas y la esclerodactilia no respondían adecuadamente al tratamiento.2 Posteriormente se descubrió que este anticuerpo dirigido a un antígeno extraíble del núcleo (ENA) es un anticuerpo antiV1 RNP (antipequeña ribonúcleoproteína nuclear) con títulos altos como 1:1,000,000.3,4

Actualmente se considera a la enfermedad como una entidad diferente;5 hay criterios serológicos y una tipificación única para la enfermedad como los antígenos de histocompatibilidad DR4 o DR2.6,7,8,9

Los criterios para EMTC han sido evaluados para adultos pero no para niños,10‑13 no obstante, en 1977 aparecieron reportes de pacientes pediátricos estudiados;4 en el Instituto Nacional de Pediatría se publicaron casos similares.15

Definición

Se debe de considerar como una enfermedad sistémica de tipo autoinmune con la sobreposición de al menos 2 de las siguientes enfermedades:

- Lupus eritematoso generalizado

- Polimiositis/dermatomiositis

- Artritis reumatoide1,2

Epidemiología

Es la menos común de las enfermedades reumáticas pediátricas con una frecuencia de 0.5 a 0.216‑19 con una incidencia de entre 2.1 y 0.1 por millón al año.20,21

La edad media de presentación es aproximadamente de los 9 a los 11 años con rango de 4 a 16 años, pero hay informes de casos con edades menores de 2 años. En cuanto al género, está presente tres veces más en niñas que en niños con una proporción de 2:2 a 6:1.22,23

Inmunogenicidad

Los antígenos de histocompatibilidad clase II DR4 son más específicos para EMTC, y con menos frecuencia DR2.

Ambos tienen regiones de homología con siete aminoácidos26,28,30,31,32,70,73 y una unión polimórfica con el segmento del gen del antígeno de histocompatibilidad DRB1.24,25 Este grupo de HLA está ligado a anticuerpos contra el pequeño antígeno nuclear rico en uridina de la ribonúcleoproteína.

Etiopatogenia

Es de tipo multifactorial, presentando factores ambientales tóxicos o infección, aunados a predisposición genética, que desencadena la producción de autoanticuerpos24,25 contra el complejo de RNP y los ácidos ribonucleicos asociados a este; además de células T reactivas CD4 contra antígenos como el péptido 70KD del V1RNP, hay modificaciones estructurales durante la apoptosis, oxidación26 y aparición de linfocitos T CD8 en sangre periférica y producción de perfusina y granzina. Con esto se confirma que hay una respuesta de células beta dependientes de células T por estimulación de las células presentadoras y dendríticas.26

Por otro lado, se han descubierto patrones de reconocimiento a receptores tipo Toll 3, 7, y 8 para cadenas de RNA activadas por V1RNA.27

Manifestaciones clínicas

Cada vez hay mayor sensibilidad para su diagnóstico. Los síntomas en un principio pueden pasar inadvertidos e incrementar con el tiempo de manera secuencial pero no con un orden predictible ni con un tiempo predeterminado.28 En las diversas series estudiadas, el mayor número de pacientes presenta poliartritis en 93 % y fenómeno de Raynaud en 85 %. La artritis no es erosiva comúnmente, pero puede deformarse en contracturas en flexión y cuello de cisne, asociándose a dos tercios de los pacientes;23 cuando hay fenómeno de erosión se asocia a HLA-DR4.

Puede haber además miositis con debilidad mínima (50 %), atrofia discreta y elevación de enzimas musculares como transaminasas glutámico oxalacética, deshidrogenizada láctica, creatinfosfoquinasa y aldolasa. La electromiografía muestra patrón miopático; además se encuentra disfagia por lesión del músculo estriado del esófago.29

Las alteraciones cutáneas más relevantes son las que se ven en lupus eritematoso generalizado (25 %) y dermatomiositis juvenil (25 %); predominando el fenómeno de Raynaud. Los cambios escleromatosos (50 %) se presentan más en el curso crónico de la enfermedad,30 así como alteraciones del lecho capilar ungeal. (Figuras 1‑4)




Aproximadamente, 85 % de los pacientes tiene afección pulmonar tanto de la pleura, como del parénquima pulmonar y de su vasculatura; produciendo hipertensión arterial pulmonar y hemorrágica,31 siendo la causa más importante de morbimortalidad; también hay casos de difusión anormal de bióxido de carbono, y enfermedad obstructiva pulmonar, ambas entre 35 y 45 %; fibrosis pulmonar y derrame pleural son menos frecuentes .32

Dentro de las alteraciones cardiacas, la más recurrente es la pericarditis (30‑45 %), aunque puede haber lesión en las demás capas del corazón33 con un 20 % de morbimortalidad.34

De las manifestaciones gastrointestinales, las más común es el reflujo gastroesofágico presente en 40 % de los casos, con dismotilidad esofágica y disfagia 20 %.22

El riñón suele afectarse solo en 26 % y cuando sucede puede haber síndrome nefrótico y glomerulopatía.35 Otras alteraciones menos comunes son las del síndrome de Sjögren, manifestado por queratoconjuntivitis sica, xerostomía y crecimiento de glándulas salivales o lagrimales (25 %).

Como enfermedad multisistémica la afección a medula ósea también esta inmiscuida, dando un cuadro de citopenias en algunos casos con anemia hemolítica.32 Con mucho menos frecuencia pueden aparecer alteraciones a sistema nervioso central; como mielopatía.32

Histopatología

Se han encontrado lesiones semejantes a esclerosis sistémica progresiva con hipertrofia de los vasos y fibrosis en las capas intima y media; además, lesiones en la membrana basal glomerular con esclerosis.33

Diagnóstico de laboratorio

Los anticuerpos antirribonucleoproteína en títulos muy altos son el dato más característico de la enfermedad, y no son patogneumónicos ya que pueden encontrarse, aunque en títulos bajos, en lupus eritematoso generalizado.28,34 Sin embargo, hay algo más que los caracteriza pues actualmente se sabe que los anticuerpos son IgG antiVIRNP, compuesto por un complejo macromolecular de RNA(U1RNA) con tres proteínas especificas (U1-A, U1-C y U1-70KD) además de otras proteínas asociadas (70KD, SR y SM).24,34

Tanto los criterios clínicos como los de laboratorio se resumen en los dados a conocer por Sharp,36 Alarcón Segovia,37 Kasakawa38 y Kahn;39 y en un estudio comparativo se sugiere que los revisados por Kasakawa podrían ser de más utilidad por ser más homogénicas.40 (Cuadro 1)

Cuadro 1.

Clasificación de los criterios para enfermedad mixta del tejido conectivo
KASUKAWA
  1. Síntomas comunes

a) Fenómeno de Raynaud

b) Dedos hinchados

  1. Anti-RNP Ab
  2. Síntomas

Lupus eritematoso generalizado

a) Poliartritis

b) Adenopatías

c) Exantema malar

d) Pericarditis o pleuritis

e) Leucopenia o trombocitopenia

Esclerosis sistémica

a) Esclerodactilia

b) Fibrosis pulmonar o cambios restrictivos en la función pulmonar o capacidad de difusión para monóxido de carbono reducida

c) Hipomotilidad o dilatación esofágica

Polimiosistis

a) Debilidad muscular

b) Enzimas musculares elevadas

c) Signos miogénicos en electromiografía

 

Tratamiento

No existe un tratamiento específico, siempre debe ser dirigido a las manifestaciones clínicas más importantes de la enfermedad y a la respuesta de este.

La mayoría de los pacientes responden al uso de glucocorticoides a dosis bajas, aunado a antiinflamatorios no esteroides e hidroxicloroquina o a la combinación de ambos.28,41

En el caso de fenómeno de Raynaud, para la forma leve no debe exponerse el cuerpo al frio; y en su forma severa, utilizar bloqueadores de los canales de calcio para producir vaso dilatación.

En los casos de afección renal, visceral o muscular usar dosis altas de esteroides.

También pueden utilizarse medicamentos citotóxicos como ciclofosfamida; micofenolato de mofetil, azatropina, ciclosporina, etanercet e infliximab.32,42 Cuando existe hipertensión pulmonar se recomienda el uso de análogos de prostaciclina43 y antagonistas de los receptores de endotelina.44 Además de lo mencionado se ha utilizado trasplante de células hematopoyéticas antólogas para enfermedad refractaria.

Pronóstico

La enfermedad puede tener un curso leve o comportarse agresivamente con afección principalmente en pulmón, lesiones clínicas de esclerodermia, afección renal, esofágica y musculoesquelética.

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